کشف تأثیر باکتریهای روده موشها بر عملکرد مغز آنها
گروهی از پژوهشگران مؤسسه فناوری کالیفرنیا و دانشگاه ملی چنگکونگ تایوان میخواستند بدانند که باکتریهای روده چگونه فعالیت شبکههای مغزی درگیر در رفتار اجتماعی موشها را تحت تأثیر قرار میدهند.
در حالت معمول، وقتی دو موش که قبلاً همدیگر را ندیدهاند، به هم میرسند، پوزههای خود را به هم نزدیک میکنند و یکدیگر بو میکشند؛ اما موشهای عاری از میکروب که فاقد باکتری روده هستند، از تعامل اجتماعی با موشهای دیگر اجتناب میکنند و دور میایستند.
وی لی وو، نویسندهی نخست مقاله و استادیار دانشگاه ملی چنگکونگ تایوان و از همکاران مؤسسه فناوری کالیفرنیا، میگوید اختلال در رفتار اجتماعی موشهای فاقد میکروب، جدید نیست؛ اما آنها میخواستند بدانند عامل محرک این رفتار غیر صمیمی چیست و آیا میکروبهای روده واقعا بر اینکه کدام نورونها در مغز موش شلیک میشوند و بنابراین، روی تمایل ایجاد ارتباط در موشها تأثیر دارند؟
خطر غریبه
وو وقتی برای اولین بار شنید که باکتریها میتوانند بر رفتار حیوانات تأثیر بگذارند، آن را کمی دور از باور میدید؛ اما بهعنوان پژوهشگری در مؤسسه فناوری کالیفرنیا، آزمایش روی موشهای عاری از میکروب را آغاز کرد و عیناً شاهد رفتار اجتماعی عجیب آنها بود. این رفتار غیر عادی در مطالعات مختلف توصیف شده بود؛ اما وو میخواست علت ظهور این آن را کشف کند.
پژوهشگران در مطالعهی جدید خود که در روز چهارشنبه در مجلهی Nature منتشر شد، فعالیت مغز و رفتار موشهای عادی را با فعالیت مغز و رفتار دو گروه دیگر مقایسه کردند؛ موشهایی که در محیط استریلی پرورش یافته بودند تا بدون میکروب باشند و موشهایی که ترکیب قوی از آنتیبیوتیکها را دریافت کرده بودند که باکتریهای روده آنها را از بین برده بود. به محض ورود موشهای عاری از میکروب به محیط غیر استریل، باکتریهای محیط به بدن آنها منتقل میشود؛ بنابراین پژوهشگران از این دسته از موشها فقط یک بار میتوانند استفاده کنند؛ اما موشهای تیمارشده با آنتیبیوتیک تطبیقپذیر و برای چند آزمایش قابل استفاده بودند.
به گزارش لایو ساینس، پژوهشگران موشهای عاری از میکروب و موشهای تیمارشده با آنتیبیوتیک را در قفسهایی با موشهای ناآشنا قرار دادند تا تعاملات اجتماعی آنها را مشاهده کنند. همانطور که انتظار میرفت، هر دو گروه از برقراری تعامل با غریبهها اجتناب کردند. پژوهشگران پس از این آزمایش رفتاری، آزمایشهای متعددی انجام دادند تا ببینند چه چیزی در مغز این حیوانات اتفاق میافتد که ممکن است محرک این رفتار اجتماعی عجیب باشد.
ابتدا پژوهشگران مغز حیوانات را برای ژن c-Fos مورد بررسی قرار دادند. c-Fos ژنی است که در سلولهای فعال مغز روشن میشود. در مقایسه با موشهای معمولی، موشهای عاری از باکتری افزایش فعالسازی c-Fos را در مناطقی از مغز از جمله هیپوتالاموس، آمیگدال و هیپوکامپ نشان میدادند که در پاسخ استرس نقش دارند.
افزایش فعالیت مغزی با افزایش هورمون کورتیکوسترون (از هورمونهای استرس) در موشهای عاری از میکروب و موشهای تیمارشده با آنتیبیوتیک همراه بود؛ درحالیکه چنین افزایشی در موشهای دارای میکروبیوم عادی دیده نشد. وو میگوید: «پس از تعامل اجتماعی، بهروشنی میتوانم ببینم که آنها سطوح بالاتری از هورمون استرس دارند.»
کورتیکوسترون عمدتاً بهوسیلهی سیستم مرکزی پاسخ استرس در بدن تولید میشود که محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) نام دارد. محور HPA دو ساختار مغزی (هیپوتالاموس و غده هیپوفیز) را به غدد آدرنال (فوق کلیوی) متصل میکند.
پژوهشگران پس از مشاهدهی افزایش کورتیکوسترون در موشهای عاری از میکروب، این سؤال را مطرح کردند که آیا مداخله در محور HPA میتواند سطوح این هورمون را پایین بیاورد و رفتار جوندگان را اصلاح کند. آنها ابتدا غده فوق کلیوی را که آخرین مؤلفهی محور HPA است، بررسی کردند. حذف عده فوق کلیوی به نظر میرسید رفتار اجتماعی موشها را بهبود میدهد و موشهای فاقد میکروبهای روده، حین برخورد با موش ناآشنا رفتاری مشابه موشهای دارای میکروبیوم عادی داشتند.
علاوه بر این، مهار تولید کورتیکوسترون با استفاده از دارو باعث افزایش معاشرتپذیری جوندگان شد و مهار یا حذف گیرندههایی که در مغز به کورتیکوسترون متصل میشوند و گیرندههای گلوکوکورتیکوئید نامیده میشود، همین تأثیر را داشت. بدون وجود گیرندههایی برای اتصال به هورمون استرس، موشها به افزایش کورتیکوسترون پاسخ ندادند.
پژوهشگران سپس آزمایشهای بیشتری با تمرکز روی هیپوتالاموس، یعنی اولین جزء محور HPA انجام دادند. آنها روی جمعیت خاصی از سلولهای مغزی که عامل آزادکننده کورتیکوتروپین (CRF) را تولید میکنند، تمرکز کردند که پپتیدی است که زنجیرهای از واکنشها را در محور HPA آغاز میکند و برای تولید کورتیکوسترون حیاتی است.
پژوهشگران گیرندههایی که بهطور خاصی طراحی شده بود، به نورونهای CRF در هیپوتالاموس وارد کردند و این کار به آنها اجازه داد با استفاده از دارویی خاص این نورونها را به میل خود خاموش و روشن کنند. خاموش کردن نورونها در موشهای تیمارشده با آنتیبیوتیک باعث افزایش تمایل آنها به برقراری رابطه با غریبهها شد. برعکس، روشن کردن این سلولها در موشهای طبیعی موجب شد که ناگهان از تعاملات اجتماعی پرهیز کنند.
این یافته حاکی از آن است که این سلولهای هیپوتالاموس ممکن است در موشهای عاری از میکروب بیش از حد فعال باشند و در موشهای عادی، میکروبهای روده بهنوعی فعالیت آنها را کاهش میدهند و این امر فعالیت محور HPA و تولید هورمونهای استرس را تعدیل میکند.
پژوهشگران نشان دادند که وارد کردن باکتری انتروکوک فکالیس به موشهای عاری از میکروب و تیمارشده با آنتیبیوتیک، موجب افزایش فعالیت اجتماعی و کاهش سطوح کورتیکوسترون در این حیوانات میشود. دیگو بوهرکز، دانشیار دانشکده پزشکی دوک که ارتباط بین مغز و روده را مطالعه میکند و در مطالعه مشارکتی نداشت، میگوید: «وقتی آنها باکتری را دوباره وارد کردند، رفتار اجتماعی نجات پیدا کرد.» پژوهشگران بهطور خاص روی E. faecalis تأکید کردند؛ اما بوهرکز گمان میکند مجموعهای از میکروبها در جهت تعدیل تولید هورمون استرس با هم همکاری میکنند.
درمجموع، این آزمایشها نشان میدهد در موشهای طبیعی، میکروبهای روده بهنوعی تولید کورتیکوسترون را تعدیل و به حیوانات کمک میکنند تا در رفتارهای اجتماعی مشارکت کنند؛ درحالیکه موشهای عاری از میکروب، با فراوانی بیش از اندازه هورمون استرس روبهرو هستند و در مقابلِ تعاملات اجتماعی مقاومت میکنند. البته به گفتهی بوهرکز، مکانیسم این تأثیر در سطح روده مشخص نیست. برای مثال، روده اندوکانابینوئیدهای خاص خود را تولید میکند که گروهی از پیامرسانهای شیمیایی هستند که در مغز نیز یافت میشوند و این مواد شیمیایی در محور HPA نقش دارند. علاوه بر این، گیرندههای CRF را میتوان در روده نیز پیدا کرد. بوهرکز میگوید اکنون سؤال اصلی این است که میکروبیوم روده چگونه ممکن است از این شبکهها برای صحبت با مغز استفاده و از اعماق روده به کنترل رفتار کمک کند.
به گفتهی بوهرکز، پس از آزمایش روی موشها و با فرض اینکه برخی مشاهدات حیوانی در انسانها نیز حاصل شود، این حوزه از تحقیقات میتواند روزی به دانشمندان کمک کند تا افراد مبتلا به اختلالات عصبیروانشناختی مانند اضطراب و اختلال طیف اوتیسم را درمان کنند. دانشمندان قبلاً گزارش کردهاند که اضطراب و اوتیسم اغلب با اختلالات گوارشی مانند یبوست و اسهال و اختلالاتی در میکروبیوم روده همراه هستند. دانشمندان در دههی گذشته در حال بررسی ارتباط روده و مغز به امید ایجاد رویکردهای درمانی جدید برای چنین اختلالاتی بودهاند و پژوهش جدید ممکن است آنها را به این هدف نزدیکتر کند.