دانشمندان سلول‌های مغز انسان را با موفقیت به مغز موش‌های صحرایی پیوند زدند

قطر هر یک از توده‌های کوچک مغز انسان که در آزمایشگاه رشد کرده بودند، بیشتر از چند میلی‌متر نبود. پژوهشگران دانشگاه استنفورد با کشت سلول‌های بنیادی انسان به شکل توده‌های سه‌بعدی از بافت، آن‌ها را تولید کرده بودند. این ساختارهای ساده که ارگانوئیدهای مغزی نامیده می‌شوند، حاوی برخی از سلول‌ها و خصوصیات مغز واقعی انسان هستند و بینش‌هایی درزمینه‌ی توسعه مغز و بیماری‌های عصبی ارائه می‌دهند.

اما ارگانوئیدهای مغزی به اندازه مغز واقعی پیچیده نیستند، بنابراین، پژوهشگران برای اینکه آن‌ها را به واقعیت نزدیک‌تر کنند، سعی کرده‌اند تا ارگانوئیدهای مغزی انسان را به مغز جوندگان پیوند بزنند.

در آزمایش‌های گذشته، این سلول‌ها نتوانستند با مغز حیوانات تلفیق شوند. اما این‌بار موفقیت‌آمیز بوده است: ارگانوئیدها اتصالاتی را با مدارهای مغزی خود حیوانات ایجاد کردند که نشان می‌دهد این مجموعه سلول‌ها می‌توانند ویژگی‌های پیچیده‌تری را به دست آورند.

تیم دانشگاه استنفورد این خوشه‌های سلول‌های انسانی را به قشر بدنی‌حسی مغز موش‌های تازه متولدشده پیوند زدند. قشر بدنی‌حسی ناحیه‌ای است که اطلاعات حسی مانند لمس را از سراسر بدن پردازش می‌کند. در طول چند ماه، ارگانوئیدها رشد کردند و حدود یک سوم از نیمکره مغز موش‌ها را اشغال کردند. اچ ایساک چن، استادیار جراحی مغز و اعصاب در دانشگاه پنسیلوانیا که در این مطالعه مشارکت نداشت، می‌گوید: «این پژوهش آنچه را که ارگانوئیدها ازنظر تلفیق عملکردی در مغز می‌توانند انجام دهند، جلوتر می‌برد.»

چن و پژوهشگران دیگر قبلا آزمایش‌های مشابهی را روی جوندگان بالغ انجام داده بودند، اما آن ارگانوئیدهای پیوندشده با موفقیت به بلوغ نرسیدند.

در تازه‌ترین تلاش، دانشمندان استنفورد ارگانوئیدها را در مراحل ابتدایی توسعه یعنی زمانی که مدارهای عصبی موش‌های جوان به‌طور کامل شکل نگرفته بود، به مغز آن‌ها پیوند زدند. انعطاف‌پذیری مغز بالغ کمتر است، یعنی نمی‌تواند به‌راحتی تغییر کند و اتصالات جدیدی ایجاد کند. سرجیو پاسکا، استاد روان‌پزشکی و علوم رفتاری در دانشگاه استنفورد و یکی از نویسندگان مطالعه در نشست مطبوعاتی پیش از انتشار مقاله گفت: «سیستم عصبی روشی برای متوقف کردن رشد دارد. ما پیش از اینکه توانایی سلول‌ها برای ایجاد اتصالات متوقف شود، پیوند را انجام دادیم.»

پاسکا و همکارانش دریافتند که سلول‌های عصبی پیوند زده شده انسان رشته‌های عصبی جدیدی را رشد دادند که به بافت مغز موش امتداد پیدا کرد و اتصالاتی به نام سیناپس را با نورون‌های موش‌ها ایجاد کرد. این اتصالات در ارگانوئیدهای مغزی که در ظرف آزمایشگاه رشد داده می‌شوند، وجود ندارد و این محدودیت مهمی است که موجب شده است دانشمندان به پیوند ارگانوئیدها در حیوانات زنده روی بیاورند.

ارگانوئیدها نه‌تنها رشد کردند و با بافت ادغام شدند، بلکه همچنین ویژگی‌هایی را نشان دادند که قبلا در ارگانوئیدهای رشدیافته در ظرف آزمایشگاهی دیده نشده بود.

پژوهشگران دانشگاه استنفورد برخی از ارگانوئیدهای خود را از سلول‌های گرفته‌شده از بیماران مبتلا به سندرم تیموتی پرورش دادند. سندرم تیموتی بیماری ژنتیکی شدیدی است که اغلب موجب همان نوع تأخیر رشد عصبی می‌شود که در اوتیسم دیده می‌شود. وقتی این ارگانوئیدها به موش‌های صحرایی پیوند زده شدند، دندریت‌های غیرطبیعی ایجاد کردند. دندریت‌ها شاخه‌های درخت‌مانندی هستند که از نورون‌ها گسترش پیدا می‌کنند و به نورون‌ها اجازه می‌دهند تا با سلول‌های دیگر ارتباط برقرار کنند. این نقایص در آزمایش‌های ارگانوئید پیشین که حیوانات در آن مشارکت نداشتند، دیده نشده بود.

نویسندگان همچنین می‌خواستند تعیین کنند که آیا ارگانوئیدها می‌توانند بر رفتار موش‌ها تأثیر بگذارند. آن‌ها به کمک تکنیک اپتوژنتیک برخی از نورون‌های پیوندشده را ازلحاظ ژنتیکی مهندسی کردند تا نسبت‌به تحریک نوری حساس شوند. آن‌ها سپس به موش‌ها آموزش دادند تا هر بار که نور آبی به این نورون‌ها رسانده می‌شد، برای دریافت پاداش (نوشیدنی آب) یک لوله آب را لیس بزنند. نور قرمز که به‌عنوان کنترل استفاده شد، تأثیری بر رفتار آن‌ها نداشت. این امر نشان داد که ارگانوئیدهای انسانی پیوندشده در مغز موش‌های صحرایی عملکردی هستند و در مدارهای مغزی جستجوی پاداش موش‌ها مشارکت دارند.

اگرچه ارگانوئیدهای مغزی برخی از ساختارها و فعالیت‌های مغزی را تقلید می‌کنند، این ساختارها هنوز با مغز واقعی انسان فاصله دارند .اندازه آن‌ها کوچک است و بیشتر از یک دانه نخود نمی‌شود. آن‌ها همچنین فاقد برخی از انواع کلیدی سلول‌ها و ساختار لایه‌ای هستند که در قشر مغز انسان دیده می‌شود. اما همان‌طور که ارگانوئیدها پیشرفته‌تر می‌شوند، چنین آزمایش‌های حیوانی معمای اخلاقی را درمورد تداخل انسان و گونه‌های دیگر ایجاد می‌کند.

یکی از نگرانی‌ها این است که آیا اضافه کردن بافت مغز انسان بر بهزیستی حیوانات اثر دارد. پژوهشگران دانشگاه استنفورد تلاش کردند با انجام مجموعه‌ای از آزمایش‌ها برای مقایسه‌ی حافظه و سطح اضطراب حیواناتی که ارگانوئیدهای مغزی انسان را دریافت کرده بودند با موش‌های آزمایشگاهی معمولی به این مسئله بپردازند. آن‌ها همچینین به‌دنبال شواهدی از تشنج بودند و تفاوتی بین دو گروه پیدا نکردند.

گزارشی که سال ۲۰۲۱ توسط آکادمی ملی علوم، مهندسی و پزشکی ایالات متحده منتشر شد، فرضیات دیگری را مطرح کرده است؛ ازجمله این احتمال که ارگانوئیدهای مغزی انسان بتوانند توانایی‌های شناختی حیوانات را افزایش دهند یا موجب شوند که ارگانوئیدها یا حیوانات خودآگاهی و هشیاری شبیه انسان به دست آورند. این کمیته درنهایت به این نتیجه رسید که چنین آزمایش‌هایی هنوز به نظارت خاصی نیاز ندارند اما اگر ارگانوئیدهای مغزی به‌طور قابل‌توجهی پیچیده‌تر شوند، ممکن است به مقررات جدیدی نیاز باشد.

ازآنجاکه پژوهشگران نمی‌دانند هشیاری از کجای مغز نشأت می‌گیرد، راهی برای پی بردن به این مسئله وجود ندارد که آیا ادغام بافت انسان به مغز حیوان گامی در این مسیر است یا نه.

پاسکا به دلیل شباهت میان مغز انسان و مغز میمون ها، پیوند ارگانوئیدهای مغزی انسان به مغز میمون را خطر قرمز درنظر می‌گیرد. او می‌گوید موش‌های صحرایی شباهت کمتری دارند، زیرا قشر مغز آن‌ها خیلی سریع‌تر از قشر مغز انسان توسعه پیدا می‌کند.

در شرایط حاضر، پاسکا فکر می‌کند چیزهای زیادی وجود دارد که پژوهشگران می‌توانند از پیوند ارگانوئیدهای مغزی انسان به جوندگان بیاموزند. یکی از کاربردها مطالعه اختلالات نورودژنراتیو است که در دوران کودکی یعنی زمانی که مغز هنوز درحال رشد است، شروع می‌شوند. پاسکا می‌گوید: «این انگیزه‌ای است برای ما تا تلاش کنیم تا برخی از این کشت‌های سه‌بعدی را در سیستم‌های زنده ادغام کنیم.»

ارگانوئیدهای پیوندی همچنین می‌توانند برای آزمایش داروهایی که می‌توانند برای درمان بیماری‌های عصبی روانی به کار روند یا برای مشاهده این موضوع که چگونه نقایص ژنتیکی درون ارگانوئیدها رفتار حیوانات را تغییر می‌دهند، استفاده شوند.

چن می‌گوید یکی دیگر از مسیرهای پژوهش کاشت ارگانوئیدهای سالم در جوندگان مبتلا به آسیب‌های مغزی است تا ببینیم که آیا این بافت می‌تواند با مغز آسیب‌دیده ادغام شده و آن را بازسازی کند.

آرلوتا می‌گوید ارگانوئیدها نسبت‌به مغز واقعی انسان بسیار ابتدایی هستند. اما موارد تولیدشده در مطالعه دانشمندان دانشگاه استنفورد به پژوهشگران اجازه می‌دهد تا ویژگی‌های پیچیده‌تری از مدارهای سلول‌های انسانی، نورون‌ها و عملکردهای عصبی دخیل در بیماری‌های عصبی‌روانی را مطالعه کنند. او می‌گوید: «اگر می‌خواهیم به ریشه‌های این بیماری‌ها بپردازیم و متوجه شویم که این بیماری‌ها چگونه توسط ژنتیک ایجاد می‌شوند، باید بتوانیم مواردی فراتر از سلول‌ها را مطالعه کنیم. ما باید بتوانیم ویژگی‌ها را در سطح مدارهای عصبی بررسی کنیم. با این مطالعات درزمینه‌ی درک مکانیسم‌ها و آسیب‌شناسی بیماری‌ها دانش زیادی می‌توانیم به دست آوریم و این ارزش باید در ملاحظات اخلاقی که درمورد این نوع پژوهش‌ها مطرح می‌شود، درنظر گرفته شود.»

این پژوهش در مجله Nature منتشر شده است.

شرح تصویر ابتدای مطلب: ارگانوئید انسانی پیوندشده که با پروتئین فلورسنت علامت‌گذاری شده است، در برشی از مغز موش صحرایی