آیا مگس‌ میوه می‌تواند به شخصی‌سازی درمان سرطان کمک کند؟

آیا مگس‌ میوه می‌تواند به شخصی‌سازی درمان سرطان کمک کند؟

شرکتی بریتانیایی در حال اصلاح‌ ژنتیکی مگس‌های دارای تومورهای انسانی است که امکان اجرای کارآزمایی‌ داروی اختصاصی برای هر بیمار را فراهم می‌کند.

جوئل سیلورمن با پیش‌آگاهی کابوس‌مانندی از سرطان رو‌به‌رو است. آنچه او فکر می‌کرد کیستِ خوش‌خیمی در فک او باشد، سرطان نادری بود که پنهانی رشد کرد و جای استخوان را گرفت. حتی پس از خارج کردن تومور، بقایای غیر قابل تشخیص در گردش خون وی، ضایعات متاستاتیک در ریه‌های او ایجاد کرد. تنها کاری که پزشکان او می‌توانند انجام بدهند این است که به محض ظهور ضایعات، آن‌ها را حذف کنند. این نوع سرطان (کارسینوم میواپیتلیال) شیمی‌درمانی استانداردی ندارد.

سیلورمن ۵۹ ساله که پزشک داخلی در بوکا راتون فلوریدا است، عادت دارد هم اخبار خوب و هم اخبار بد را به بیمارانش برساند؛ بنابراین در مورد وضع نامساعد خود واقع‌بین است. اما او همچنین می‌داند که علم پیوسته مرزها را جابه‌جا می‌کند. او اکنون به الگوی جدیدی از پزشکی شخصی امید بسته است که از نیم میلیون مگس میوه برای طراحی و آزمایش رژیم دارویی طراحی‌شده برای سرطان خاص وی استفاده خواهند کرد (نه این نوع از سرطان، بلکه تومورهای خاص او).

دروزوفیلا ملانوگاستر (مگس میوه یا مگس سرکه) موجود ریز آزمایش‌های ژنتیکی دبیرستان، در واقع مدل‌ پیچیده‌ای از بیولوژی انسانی است و حدود ۶۰ درصد از ژن‌های کدکننده‌ی پروتئین (اگزوم) آن، همتایی در انسان دارند. دروزوفیلا می‌تواند مست یا چاق شود، می‌تواند دچار دیابت یا پارکینسون شود و با برخی از ترفندهای مهندسی ژنتیک می‌تواند تومورهایی مشابه تومور انسانی ایجاد کند.

مسیرهای سیگنال‌دهی سلول‌ها (برای مثال، مکانیسم‌های کنترل‌کننده‌ی ترمیم سلولی) در انسان‌ و مگس‌ میوه یکسان است. نوربرت پریمون، زیست‌شناس و ژنتیک‌دان دانشکده پزشکی هاروارد که چندین تکنیک مورد استفاده در پژوهش‌های ژنتیکی مگس‌های میوه ایجاد کرده است، می‌گوید: «اگر دارویی پیدا کنید که روی انکوژنی (ژن‌ تومورزا) در مگس میوه اثر بگذارد، احتمال زیادی وجود دارد که بر انسان‌ها نیز تأثیر داشته باشد.»

دیدگاه فوق مبنای استارتاپی به نام ویوان تراپیوتیکس در لندن است که برای ایجاد رویکرد مبارزه با سرطان به نام «فرایند کشف شخصی»،  از یک قرن پژوهش‌های ژنتیکی مگس میوه همراه‌با توالی‌یابی ژنومی بهره‌ می‌گیرد. رویکرد آن‌ها که در وایرد به آن پرداخته شده است، اساسا یک کارآزمایی بالینی مبتنی ‌بر مگس میوه برای یک بیمار منفرد است: با دادن داروی سرطان به صدها هزار مگس میوه، آن‌ها می‌توانند هزاران غربالگری دارو را به‌طور هم‌زمان اجرا کنند و ببینند کدام دارو در مبارزه با توموری خاص بیشتر از همه مؤثر است (و در چه ترکیباتی). این رویکرد کاملا شخصی، شامل داروهای رایج سرطان و داروهایی می‌شود که معمولا در درمان سرطان استفاده نمی‌شود.

ویوان روی سرطان‌های دستگاه گوارش، سر و گردن و انواع نادر تمرکز دارد که درمان مشخصی ندارد. این شرکت قصد دارد پایگاه داده‌ای از جهش‌های ژنی و ترکیبات دارویی قبلا آزمایش‌شده ایجاد کند که به بیماران کمک می‌کند سریع‌تر رژیم‌های درمانی پیشنهادی را دریافت کنند. لورا تووارت، مؤسس و مدیرعامل شرکت، می‌گوید:

می‌دانیم حدود پنج ترکیب دارویی برای سرطان روده بزرگ وجود دارد که روی حدود ۷۵ درصد از جمعیت مؤثر است. برای بیمار مبتلا به سرطان روده بزرگ، ابتدا آن پنج ترکیب دارویی را به همراه ۱۵۰ داروی دیگر آزمایش می‌کنیم (داروهایی که در غربالگری‌های دیگر اثراتی نشان داده‌اند) و بررسی می‌کنیم که آیا آن‌ها مگس‌های میوه را نجات می‌دهند. اگر داروهای مورد بررسی تأثیری نداشته باشد، غربالگری را گسترش می‌دهیم.

این رویکرد می‌تواند افق جدیدی در مراقبت‌های سرطانی و فراتر از درمان‌های هدفمند کنونی باشد که مبتنی‌ بر یک نشانگر یا جهش رایج است (مانند ژن BRAF در ملانوم). فرایند مبتنی ‌بر مگس میوه به‌دنبال عوامل مؤثر بر اثرات ترکیبی و اثرات متقابل جهش‌های متعدد در یک تومور است. اما در حال ‌حاضر، رویکرد مذکور بیشتر گزینه‌ای برای بیمارانی است که درمان‌های دیگر اثری روی آن‌ها ندارد. سیلورمن که براساس شناسایی جهشی در ژن PIK3CA در حال دریافت درمان هدفمند بوده است، می‌گوید:

حدود دو ماه دیگر مشخص می‌شود که آیا داروها و ترکیبات دارویی دیگری که بتوانند واقعا زندگی مرا نجات بدهند، وجود دارد یا نه. اگر آن‌ها بتوانند آنچه در ریه‌های من اتفاق می‌افتد، متوقف کنند، زندگی من نجات پیدا می‌کند یا حداقل طولانی می‌شود.

دانش بنیادی زمینه‌ساز رویکرد ویوان به سال ۱۹۱۸ بازمی‌گردد؛ زمانی‌که دانشمندی به نام مری استارک در دانشگاه کلمبیا تومورهایی در لارو دروزوفیلا شناسایی کرد و آزمایش پیوند قطعاتی از آن‌ها را به لاروهای سالم را انجام داد. طی چند دهه، مگس میوه به مدلی عالی برای بیماری‌های انسانی تبدیل شد. استارک در اتاق معروف مگس میوه توماس هانت مورگان در دانشگاه کلمبیا کار می‌کرد. توماس هانت مورگان، زیست‌شناس مشهوری بود که به خاطر پژوهش‌ روی دروزوفیلا در سال ۱۹۳۳ جایزه نوبل دریافت کرد.

مگس میوه خصوصیات و تأثیر درمان‌های اختلالات مختلف از اسکلروز جانبی آمیوتروفیک تا پیری، از صرع تا بیماری چشم را نشان می‌دهد. دانشی که در‌این‌باره از مگس میوه حاصل شده، چنان گسترده است که دانشمندان کتاب‌هایی در مورد آن نوشته‌اند.

هنگامی که ژنوم دروزوفیلا ملانوگاستر در سال ۲۰۰۰ توالی‌یابی شد (سه سال قبل از توالی‌یابی ژنوم انسان)، فرصت‌های جدیدی برای کاوش منشأ ژنتیکی بیماری‌ها به وجود آمد. راس کاگانِ زیست‌شناس، در حال مطالعه‌ی مکانیسم‌های سرطان در مگس‌های میوه بود؛ اما در سال ۲۰۱۰ کنجکاو شد که آیا مگس‌های میوه می‌توانند داروهای کشنده سرطان را کشف کنند؟ او فرایند آزمایش دارو را تحت مجوز ویوان در آزمایشگاه خود در مرکز پزشکی مانت ساینای نیویورک ایجاد کرد. کاگان اخیرا کار خود را به دانشگاه گلاسکو در اسکاتلند منتقل کرده و همچنان در حال مطالعه‌ی تأثیر داروها است.

دانشمندان ابتدا تومور بیمار را تجزیه‌و‌تحلیل و اگزوم آن را با توالی‌ کامل اگزوم خون بیمار مقایسه می‌کنند تا تغییرات کدکننده‌ی پروتئین تومور شناسایی شود. آن‌ها براساس عملکرد یا موقعیت آن‌ها، تغییراتی را انتخاب می‌کنند که با احتمال بیشتری در رشد یا تکثیر تومور نقش دارند. یک تومور واحد می‌تواند حاوی صدها تغییر ژنتیکی باشد؛ اما معمولا فقط ۵ تا ۱۵ مورد از آن‌ها رشد آن را هدایت می‌کنند.

مارشال پوسنر، سرطان‌شناس متخصص در زمینه‌ی سرطان‌های سر و گردن در مانت‌ساینای که پژوهش‌های مگس میوه را با کاگان انجام داده است اما به شرکت ویوان وابسته نیست، می‌گوید:

تومورهای بسیار زیادی وجود دارند که بر اثر یک جهش واحد ایجاد نمی‌شوند یا یک جهش با دو سه جهش دیگر ترکیب می‌شود که به سرطان اجازه رشد، تکثیر و بقا می‌دهد.

دانشمندان رشته‌هایی از DNA باکتریایی مصنوعی را به لارو مگس میوه تزریق می‌کنند تا جهش‌ها را وارد ژنوم آن کنند. مکان عمل دقیق است؛ برای مثال سرطان روده بزرگ در روده مگس میوه بیان خواهد شد. آن‌ها سپس رشد لارو را با تغییر دمای محیط تنظیم می‌کنند تا تومور طی هفت روز لارو را بکشد (لاروها معمولا طی ۱۰ تا ۱۱ روز به مگس دگردیسی پیدا می‌کنند). سپس این آواتارهای مگس میوه باید زیاد شوند. ناهوئل ویلگاس، مدیر ارشد علمی شرکت، می‌گوید ویوان از حدود نیم میلیون لارو مگس میوه برای آزمایش حدود دو هزار دارو و ترکیب دارویی استفاده می‌کند که شامل نسخه‌ای از داروهای رایج مورد تأیید سازمان غذا و داروی ایالات متحده است. برای مثال، یک داروی ضد التهاب یا ضد فشار خون ممکن است وقتی همراه‌با داروی سرکوب‌کننده‌ی تومور استفاده شود، ویژگی‌های مبارزه با سرطان غیر منتظره‌ای داشته باشد.

لاروها در گروه‌های ۳۵ تایی، در لوله‌هایی زندگی (نیمی با تومور و نیمی بدون تومور به‌عنوان گروه کنترل) و از غذای آغشته به دارو تغذیه می‌کنند. لاروهای سالم دچار تغییرات ژنتیکی شده‌اند تا کوتاه‌تر و چاق‌تر شوند؛ بنابراین می‌توان آن‌ها را از لاروهای حامل تومور تشخیص داد. پس از هفت روز، نرخ ماندگاری آن‌ها با هم مقایسه می‌شود. هر دارو روی حداقل ۳۰۰ لارو آزمایش می‌شود و ترکیبات دارویی امیدوارکننده مجددا آزمایش می‌شوند. کاندیداهای برتر براساس نرخ ماندگاری رتبه‌بندی می‌شوند؛ اما در نهایت در انتخاب داروها، سابقه‌ی بالینی بیمار و قضاوت پزشک او نیز در نظر گرفته می‌شود. ویلگاس می‌گوید برای مثال، بیمار دارای مشکل زمینه‌ای قلبی، ممکن است برای مصرف داروهایی که می‌توانند مشکلات قلبی به همراه داشته باشند، مناسب نباشد.

کل فرایند از تعیین توالی اگزوم تومور تا توصیه‌های دارویی، حدود شش ماه طول می‌کشد. بیماران و پزشکان آن‌ها در مورد پیروی از هر توصیه‌ای تصمیم خواهند گرفت؛ اما این فرایند برای گسترش و شخصی‌سازی ابزارهای مبارزه با سرطان فراتر از چیزی که در حال ‌حاضر امکان‌پذیر است، طراحی شده.

تاکنون فقط تعداد محدودی از بیماران رژیم‌های دارویی آزمایش‌شده در مگس را دنبال کرده‌اند. کاگان در سال ۲۰۱۶ کارآزمایی بالینی آزمایش داروها را در آواتارهای مگس میوه در مانت‌ساینای راه‌اندازی کرد و ثبت ‌نام ۳۹ بیمار مبتلا به سرطان چندین سال طول کشید. ۹ بیمار، غربالگری و گزینه‌های درمانی را دریافت کردند و بیماران دیگر به دلایل مختلف (ازجمله وقفه‌های ناشی‌ از کووید ۱۹) تحت درمان استاندارد باقی ماندند یا هنوز از توصیه‌های دارویی استفاده نکرده‌اند.

کاگان، پوسنر و همکارانشان در سال ۲۰۱۹ گزارشی در Science Advances درباره بیمار مبتلا به سرطان روده بزرگ متاستازشده که شیمی‌درمانی روی او تأثیری نداشت، منتشر کردند. مدل مگس میوه ترکیب امیدوارکننده‌ای از داروی ضد سرطان ترامتینیب و داروی ترمیم‌کننده استخوان زولدرونات را شناسایی کرد. براساس این گزارش موردی، بیمار رژیم درمانی حاوی این داروها را دنبال و ضایعات سرطانی او ۴۵ درصد تحلیل پیدا کرد. البته پس از ۱۱ ماه، ضایعات جدیدی ظاهر شد و بیمار فوت کرد؛ اما پاسخ پایدار در برابر درمان جدید حاکی از امیدبخشی مدل مگس میوه شخصی‌شده بود.

مطالعه‌ی موردی دیگری که به‌ وسیله‌ی همان گروه انجام و در مجله‌ی Science منتشر شد، روی بیمار مبتلا به آدنوييد كيستيك كارسينوما متاستازشده (سرطان نادر و دشوار از نظر درمان غده‌ی بزاقی) تمرکز داشت که ترکیب حاوی سه دارو را دریافت کرد که در غربالگری‌های مگس میوه شناسایی شده بود. ترکیبی از داروی آرتریت یعنی توفاسیتینیب، بتابلوکرِ پیندولول و داروی ضد سرطان ورينوستات موجب تثبیت سرطان به ‌مدت ۱۲ ماه شد. اما پس از یک سال، جهش‌های جدیدی ایجاد شد که دارو روی آن اثری نداشت و سرطان به‌سرعت پیشرفت کرد. بیمار سال بعد درگذشت.

اعضای گروه پژوهشی ویوان معتقدند مداخله‌ی زودهنگام با درمان شخصی‌شده احتمالا نتایج بهتری حاصل خواهد کرد؛ اما اذعان می‌کنند که کار آن‌ها هنوز به اندازه‌ی کافی تکمیل نشده است تا رژیم‌های درمانی حاصل از مگس میوه جایگزین مراقبت‌های استاندارد شود. با‌این‌حال رویکرد آن‌ها می‌تواند دامنه‌ی فعلی درمان‌های هدفمند را با تطبیق درمان‌ها با بیماران به‌صورت انفرادی گسترش بدهد.

ویوان اخیرا به‌کارگیری بیمارانی برای مطالعات بالینی را در بریتانیا (۲۰ بیمار) و عربستان سعودی (پنج بیمار) آغاز کرده است و انتظار دارد مطالعه‌ای با حداقل پنج بیمار را در سوئیس آغاز کند. ۹ بیمار از کشورهای مختلف در مراحل مختلف این فرایند قرار دارند؛ اما هنوز هیچ‌ یک از آن‌ها درمان مشتق از مگس میوه را دریافت نکرده است.

برنامه‌ی جامع‌تر شرکت ایجاد پایگاه داده‌ای از جهش‌های سرطانی و استفاده از الگوریتم‌های یادگیری ماشین برای شناسایی ترکیبات دارویی برای درمان آن‌ها است. ویوان از اتحادیه‌ی اروپا و بریتانیا کمک مالی دریافت کرده و برای ساختن پروفایل‌ها، در حال استفاده از داده‌های توالی‌یابی تومور شرکت Genomics England است.

در نهایت بیشتر بیماران فقط به توالی‌یابی تومور نیاز خواهند داشت و سپس می‌توانند ترکیب دارویی شناسایی‌شده به‌وسیله‌ی سیستم هوش مصنوعی را دریافت کنند و به آزمایش‌ جدیدی روی مگس میوه نیازی نیست. سیستم هوش مصنوعی پایگاه داده را به‌دنبال تطابق با توموری که قبلا غربالگری شده است، مورد جست‌وجو قرار می‌دهد و توصیه‌های دارویی مرتبط را پیدا می‌کند. تووارت می‌گوید این امر زمان رسیدن به درمان را بسیار کوتاه می‌کند. اما با ظهور جهش‌های جدید، برخی بیماران با پروفایل تومور موجود در بانک اطلاعاتی تطابق نخواهند داشت یا برخی از آن‌ها آواتارهای شخصی‌شده‌ی خود را می‌خواهند؛ بنابراین پیش‌بینی می‌شود که برخی از کارآزمایی‌های مگس میوه همچنان ادامه پیدا کند.

جست‌وجو برای درمان بهینه سرطان هنوز به نیم میلیون مگس میوه نیاز دارد. این فرایند طاقت‌فرسا پزشک سرطان‌شناس سیلورمن، یعنی هیلاری گومولین از مؤسسه سرطان لین در بوکا راتون را نگران می‌کند. وقتی سرطان بیمار به مرحله‌ی متاستاز رسیده باشد، سخت است چند ماه منتظر درمان جدید بود. متاستاز به گسترش و مهاجرت سلول‌های سرطانی از یک بافت به بافت‌های دیگر گفته می‌شود.

شاید شرکت‌های بیمه داروهای سرطانی را که از ‌نظر آن‌ها آزمایشی است، تحت پوشش قرار ندهند. تومور سیلورمن خصوصا چالش‌برانگیز است؛ چراکه سرطان نادر غده بزاقی با ظهور نادرتری در فک است که اثربخشی هر درمانی روی آن می‌تواند محدود باشد. اما گومولین که زمانی با پوسنر در مؤسسه سرطان دانا فاربر در بوستون کار می‌کرد، خوش‌بین است و می‌گوید: «امیدوارم آن‌ها چیزی را پیدا کنند که به جوئل کمک کند.»

در حالت ایده‌آل، سرطان‌شناسان روش اختصاصی‌تری را برای درمان تومور هر بیمار می‌خواهند. پژوهشگران در حال بررسی مدل‌های دیگر برای بررسی آسیب‌پذیری‌های سرطان ازجمله ارگانوئیدها یا تومورهای مهندسی‌شده در گورخرماهی یا موش هستند.

سام کلمپنر، سرطان‌شناس متخصص سرطان‌های دستگاه گوارش در بیمارستان عمومی ماساچوست، می‌گوید در نهایت، کارآمدی هر رویکردی باید در مطالعات دارای تعداد قابل‌ توجهی بیمار اثبات شود. کلمپنر که درباره‌ی درمان‌های هدفمند مطالعه می‌کند، می‌گوید:

استانداردهای مراقبتی ما برای بسیاری از تومورها به اندازه‌ی کافی خوب نیست. ما قطعا به پلتفرم‌های جدیدی نیاز داریم. در نهایت، قدرت بسیاری از این سیستم‌ها تولید مجموعه داده‌های بزرگی است که بتوانیم آن‌ها را برای یافتن الگوها و آسیب‌پذیری‌های مشترک در تومورها مورد کاوش قرار بدهیم.

سیلورمن توانسته است بیماران دیگر را ملاقات کند و زندگی خود را ادامه بدهد. او زمان بیشتری می‌خواهد تا با خانواده‌ی خود بگذراند و کوچک‌ترین فرزند خود را ببیند که از دبیرستان فارغ‌التحصیل می‌شود. شاید نتایج او اطلاعات مهمی به بانک مگس میوه اضافه کند و درمان‌های آینده را شکل بدهد. او می‌گوید: «برای من اثر داشته باشد یا نه، باور دارم که این روش در آینده به کسی کمک خواهد کرد.»


منبع wired

از سراسر وب

  دیدگاه
کاراکتر باقی مانده

بیشتر بخوانید