ویروس موزاییک لوبیا؛ درمانی امیدبخش برای مبارزه با سرطان

جک هوپس زمان زیادی را با سگ‌های درحال مرگ می‌گذارند. هوپس که متخصص پرتودرمانی دامپزشکی در کالج دارتموث‏ در آمریکا است، چندین دهه از زندگی حرفه‌ای خود را صرف درمان سگ‌ها با استفاده از جدیدترین درمان‌های تجربی به‌عنوان راهی برای توسعه‌ی درمان‌های انسانی کرده است.

بسیاری از بیماران پشمالوی هوپس مبتلا به سرطان دهان نسبتا رایجی بوده‌اند که درصورت عدم درمان احتمالا طی چند ماه آن‌ها را می‌کشد. حتی اگر سرطان پس از پرتودرمانی رو به بهبودی بگذارد، احتمال زیادی وجود دارد که دوباره ظاهر شود. ازنظر هوپس این پیش‌آگهی تلخ، کاملا آشنا است. اما این سگ‌ها خوش‌شانس هستند. آن‌ها بیماران حاضر در مطالعه‌ای تجربی هستند که به بررسی کارآیی درمان جدید سرطان می‌پردازد که از ویروس گیاهی رایجی مشتق شده است. پس از دریافت درمان ویروسی، تومورهای چندین سگ به‌کلی ناپدید شد و آن‌ها بدون عود سرطان تا سن پیری زندگی کردند.

باتوجه‌به اینکه حدود ۸۵ درصد از سگ‌های مبتلا به سرطان دهان طی یک سال پس از پرتودرمانی تومور جدیدی را توسعه می‌دهند، نتایج هوپس قابل‌توجه بود. او احساس کرد درمان مذکور دارای این پتانسیل است که بتواند جان انسان‌ها را نیز نجات دهد. او می‌گوید: «اگر درمانی روی سرطان سگ‌ها اثر داشته باشد، احتمال زیادی وجود دارد که تاحدودی روی بیماران انسانی نیز مؤثر باشد.»

درمان سرطان جدید مبتنی‌بر ویروس موزاییک لوبیا چشم بلبلی یا CPMV است. این ویروس پاتوژنی است که الگوی لکه‌داری را که روی برگ‌های گیاهان آلوده ایجاد می‌کند. این ویروس در پستانداران آن‌گونه که در گیاهان تکثیر می‌شود، تکثیر پیدا نمی‌کند اما پاسخ ایمنی را آغاز می‌کند که می‌تواند کلید درمان مؤثرتر انواع مختلفی از سرطان‌ باشد.

ایده، استفاده از ویروس برای غلبه‌بر یکی از پیچیده‌ترین مشکلات در سرطان‌شناسی است: بهترین متحد پزشک یعنی سیستم ایمنی بیمار همیشه با دیدن سلول سرطانی آن را تشخیص نمی‌دهد. این تقصیر بدن نیست. سلول‌های سرطانی ویژگی‌هایی دارند که سیستم ایمنی را فریب می‌دهند، به‌گونه‌ای که گویی هیچ مشکلی وجود ندارد.

ایمنی‌درمانی یا ایمونوتراپی به‌عنوان یکی از روش‌های درمان‌ سرطان روی توسعه‌ی تکنیک‌هایی برای کمک به سیستم ایمنی به‌منظور تشخیص سلول‌های سرطانی و مبارزه با آن‌ها متمرکز است. این رویکرد مانند قرار دادن یک علامت نئون چشمک‌زن بزرگ روی تومور است که روی آن‌ نوشته شده است: «به اینجا حمله کن». این همان‌جایی است که ویروس موزاییک لوبیا چشم بلبلی می‌تواند سودمند واقع شود.

هوپس برای معالجه‌ی سگ‌ها، معمولا ۲۰۰ میکروگرم ذرات شبه‌ویروس را مستقیما به تومورهای آن‌ها تزریق می‌کند. این ذرات ویروسی زنده نیستند بلکه ویروس‌هایی هستند که مواد ژنتیکی آن‌ها برداشته شده یا غیرفعال شده‌اند به‌طوری که نمی‌توانند تکثیر شوند. هر یک از سگ‌های بیمار چهار دوز ذرات ویروسی را طی دو هفته دریافت می‌کند و در همان حین تحت پرتودرمانی استاندارد نیز قرار می‌گیرد. سیستم ایمنی سگ‌ها پاتوژن‌ها را به‌عنوان اجسام خارجی تشخیص می‌دهد و به حالت حمله درمی‌آید. وقتی بدن به‌دنبال ذرات می‌رود، سلول‌های سرطانی را نیز همراه آن‌ها از بین می‌برد.

درحالی‌که ازنظر تئوری می‌توان از ویروس‌های دیگر هم به‌عنوان طعمه‌ی سیستم ایمنی استفاده کرد، CPMV نسبت‌به پاتوژن‌های دیگری که پژوهشگران تاکنون آزمایش کرده‌اند، در آغاز پاسخ ایمنی بسیار مؤثرتر عمل می‌کند. پژوهشگران هنوز مطمئن نیستند چه چیزی موجب اثربخشی منحصر‌به‌فرد این ویروس می‌شود، اما مسئله‌ی مهم آن است که اثر دارد.

ویروس‌ها زامبی‌های میکروسکوپی هستند که آنالوگ طبیعی نانوذرات مصنوعی به‌شمار می‌روند. آن‌ها نه‌تنها به اندازه‌ای کوچک هستند که به سلول‌های سرطانی حمله کنند (طول اکثر آن‌ها چند ده نانومتر است)، همچنین ازنظر ژنتیکی می‌توانند برای انجام وظایف خاص مجددا برنامه‌ریزی شوند. علاوه‌بر‌این، ساخت ویروس‌های مبارزه‌کننده با سرطان نسبتا ارزان است، زیرا آن‌ها خود تکثیر می‌شوند و پس از تزریق به تومور به مداخلات خارجی نیاز ندارند.

یان کارت، ایمونولوژیست دانشگاه استنفورد و متخصص درمان‌های ویروسی می‌گوید: «کار با ویروس‌ها راحت است و می‌توان آن‌ها را تغییر داد و ویژگی‌های مطلوب‌تری به‌دست آورد. آن‌ها ماشین‌های مولکولی بسیار انعطاف‌پذیر و قابل‌دستکاری هستند که می‌توانند ازطریق ویژگی‌های کشنده سرطان یا ازطریق تحریک پاسخ‌های ایمنی ضدتومور در درمان استفاده شوند.»

در یکی از رویکردها برای ایمونوتراپی سرطان از ویروس‌های انکولتیک اصلاح ژنتیکی شده استفاده می‌شود که به سلول‌های تومور حمله می‌کنند و تا زمانی‌که سلول متلاشی شود، به تکثیر ادامه می‌دهند. طی این فرایند، مواد آلوده سرطانی در بدن آزاد می‌شود که به سیستم ایمنی سیگنال می‌دهد مشکلی پیش آمده است. در پاسخ، فعالیت سیستم ایمنی زیاد شده و سعی می‌کند مواد سرطانی را پاک‌سازی کند.

نگرانی‌هایی درمورد تکثیر کنترل‌نشده ویروس در بیمار و انتقال ناخواسته‌ی عفونت ویروسی به افراد دیگر وجود دارد. هوارد کافمن، متخصص ویروس‌های انکولتیک و ایمونوتراپی در دانشکده پزشکی هاروارد که هدایت کارآزمایی مرحله‌ی سوم برای تنها ویروس انکولتیک مورد تأیید برای درمان در آمریکا را برعهده دارد، می‌گوید: «احتمالا مسئله‌ی تحویل بزرگ‌ترین چالش برای ویروس‌های انکولتیک است.»

استیو فایرینگ ایمونولوژیست کالج دارتموث و یکی از رهبران گروه پژوهشی که روی ویروس‌های گیاهی کار می‌کنند، می‌گوید: «هیچ‌یک از ویرو‌س‌های انکولتیک اثر بسیار خوبی را در کارآزمایی‌های بالینی نشان نداده‌اند.» تا به امروز، فقط سه درمان ویروسی انکولتیک به‌عنوان درمان سرطان در سراسر جهان تأیید شده است و فقط موردی که کافمن به توسعه‌ی آن کمک کرده است، در کشور آمریکا تأیید شده است. دو مورد از این درمان‌ها در درمان ملانوم استفاده می‌شود و دیگری برای درمان سرطان سر و گردن مورد استفاده قرار می‌گیرد.

همان‌طور که در مقاله‌ی منتشرشده در مجله‌ی Frontiers in Oncology تشریح شده است، کارآزمایی‌های بالینی مختلفی در سراسر جهان درزمینه‌ی استفاده از ویروس‌های انکولتیک برای درمان سرطان‌های کبد، ریه، پانکراس، تخمدان، سینه و پروستات درحال انجام است، اما به‌گفته‌ی نویسندگان، کارآیی آن‌ها تا حد زیادی ناشناخته مانده است.

یک مثال آشنا در این مورد واکسن آنفولانزا است که در بازو تحویل داده می‌شود اما موجب پاسخ ایمنی می‌شود که دربرابر یک عفونت تنفسی محافظت می‌کند. فایرینگ به این فکر افتاد که آیا چنین رویکردی می‌تواند درمورد سرطان نیز کارآمد باشد. ایده‌ی او این بود که اگر پزشکان چیزی را به تومور تزریق کنند که موجب شود سیستم ایمنی حمله به آن را آغاز کند، آن پاسخ ایمنی تقویت‌شده فقط به منطقه‌ی اطراف تومور محدود نخواهد شد. سلول‌های T که جزئی از سیستم ایمنی هستند، خواهند توانست هر سلول سرطانی را که در بخش‌های دیگر بدن در کمین باشد، ردیابی کنند. این ایده‌ای جذاب بود اما فایرینگ ازنظر یافتن مواد مناسب برای تزریق به تومور که به سیستم ایمنی برای حمله به هدف هشدار دهد، مشکل داشت. او ابتدا روی انگل‌های تک‌سلولی و باکتری‌ها تمرکز کرد اما آن‌ها واکنش ایمنی قوی را که بدن برای مبارزه با تومور به آن نیاز دارد، ایجاد نکردند. ویروس‌های پستانداران نیز چندان بهتر عمل نکردند.

فایرینگ پس از شرکت در سخنرانی نیکول استینمتز درمورد ویروس‌های گیاهی در پزشکی راهی برای پیشرفت دید. استینمتز و پژوهشگران دیگر نشان داده بودند که ویروس‌های گیاهی به‌عنوان پلتفرم‌های تحویل واکسن و مواد کمکی واکسن ویژگی‌های مفیدی دارند. این امر موجب شد فایرینگ به این فکر بیفتد که آیا می‌توان از همین اثر برای مبارزه با سرطان استفاده کرد.

استینمتز برای بیش از دو دهه درحال مطالعه‌ی روش‌هایی برای اصلاح ویروس‌های گیاهی برای انجام کارهای مفیدی مانند تحویل درمان‌های سرطان و واکسن در حیوانات و درمان بیماری‌های در گیاهان بوده است. فایرینگ پس از سخنرانی استینمتز، از او درخواست همکاری کرد و استینمتز پذیرفت. استینمتز می‌گوید: «ما درحال توسعه‌ی ذرات شبه‌ویروس به‌عنوان درمان‌های سرطان و واکسن‌ها بودیم، بنابراین پیشنهاد او منطقی بود. ما فقط هرگز درمورد تزریق مستقیم این مواد به تومور فکر نکرده بودیم.»

برای استینمتز این سؤال وجود داشت که از کدام ویروس استفاده شود. تقریبا بیش از هزار گونه شناخته شده از ویروس‌های گیاهی وجود دارد اما همان‌طور که فایرینگ و استینمتز متوجه شدند همه‌ی آن‌ها به یک اندازه در تحریک سیستم ایمنی خوب عمل نمی‌کنند. ازآن‌جا که ویروس‌های گیاهی درواقع تهدیدی برای انسان نیستند، سیستم ایمنی بدن معمولا با آن‌ها مانند تهدید برخورد نمی‌کند.

استینمتز در سال ۲۰۱۵ مقداری ویروس موزاییک لوبیا چشم بلبلی را برای فایرینگ برای آزمایش روی موش‌ها فرستاد. ویروس مذکور یکی از شناخته‌ترین ویروس‌های گیاهی است که موجب ایجاد الگوی لکه‌دار روی برگ‌های گیاه می‌شود.

ذرات ویروسی متقارن هستند. این امر باعث می‌شود بتوان مولکول‌هایی را با دقت به بخش بیرونی هرکدام اضافه کرد. علاوه‌بر‌این، می‌توان به‌آسانی آن‌ها را در مقادیر زیاد در گیاهان تولید کرد. این نقطه‌ی شروع خوبی به‌نظر می‌رسید و وقتی پژوهشگران آن را روی تومورهای موش آزمایشگاهی آزمایش کردند، مشخص شد که بسیار اثربخش است.

همان‌طور که در مقاله‌ی منتشر شده در مجله‌ی Nature Nanotechnology تشریح شده است، پژوهشگران کشف کردند که ویروس‌ موزاییک لوبیا چشم بلبلی در درمان مدل‌های تومور روده بزرگ، تخمدان، سینه و ملانوم بسیار مؤثر است (مدل تومور: تومورهایی که با تزریق یا کاشت سلول‌های سرطانی در موش‌های سالم ایجاد می‌شوند). آن‌ها دریافتند که در تمام مدل‌های تومور مورد آزمایش، درمان ویروسی گیاهی نرخ رشد تومور را کاهش داد. بسته به مدل تومور، میزان رشد تومور طی یک دوره‌ی دو هفته‌ای، به‌طور متوسط ۵۰ تا ۱۰۰ درصد کاهش پیدا کرد و این رویکرد در برخی مدل‌ها موجب از بین رفتن کامل تومور شد. استینمتز می‌گوید: «ما بسیار خوش‌شانس بودیم که کار خود را با ویروس‌ موزاییک لوبیا چشم بلبلی شروع کردیم وگرنه لزوما به این کشف نمی‌رسیدیم.»

علاوه‌بر‌این، ویروس در بیشتر موش‌ها یک حافظه‌ی ایمنی ایجاد کرد، یعنی با از بین رفتن تومور، احتمال بازگشت سرطان بسیار بعید بود. پژوهشگران این موضوع را با تزریق مجدد سلول‌های تومور به موش‌ها پس از اینکه تومور اصلی کاملا عقب‌نشینی کرد یا ازطریق جراحی برداشته شد، آزمایش کردند. اگر سلول‌های تومور برای بار دوم تکثیر نمی‌شدند، نشان می‌داد سیستم ایمنی موش‌ها آن‌ها را به خاطر داشته و برای جلوگیری از طغیان مجدد به این سلول‌ها حمله می‌کند. این امر خصوصا برای سرطان سینه بسیار مهم است که در آن احتمال بازگشت سرطان پس از درمان تومور اولیه بسیار بالا است. فایرینگ می‌گوید: «ما نشان دادیم که این روش در انواع مختفی از تومورها مؤثر است و بسیاری از تومورها را از بین می‌برد. همچون بیشتر روش‌های درمانی، این روش روی برخی تومورها مؤثرتر است.» در این آزمایش‌ها، پژوهشگران دریافتند که رویکرد آن‌ها‌ خصوصا علیه مدل‌های سرطان تخمدان و ملانوم مؤثرتر و علیه مدل‌های سرطان سینه اثربخشی کمتری دارد.

اما فایرینگ تذکر می‌دهد نتایج به آن معنا نیست که این درمان کلا دربرابر سرطان سینه تأثیر کمی دارد، بلکه نتایج به‌شدت به ویژگی‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی در مدل سرطانی خاصی بستگی دارد که آزمایش روی آن انجام شده است.

در سال ۲۰۱۷، فایرینگ و استینمتز با همکاری هوپس آزمایش درمان ویروسی گیاهی خود را در سگ‌هایی که هوپس مشغول درمان آن‌ها بود، شروع کردند. سگ‌ها نسبت‌به موش‌ها مدل‌های بهتری برای مطالعه‌ی سرطان در انسان هستند. اول اینکه سگ‌هایی که هوپس مشغول درمان آن‌ها بود، درست مانند انسان‌ها، به‌طور طبیعی دچار سرطان شده بودند. این در حالی بود که پژوهشگران به موش‌ها سلول‌های سرطانی را تزریق می‌کردند. سگ‌ها همچنین ازنظر ژنتیکی تنوع بالاتری دارند درحالی‌که موش‌های آزمایشگاهی اساسا کلون یکدیگر هستند. سگ‌ها نیز مستعد انواع مختلفی از سرطان هستند و تومورهای آن‌ها ازنظر اندازه و تعداد سلول‌ها نظیر تومورهایی است که در انسان‌ها دیده می‌شود.

انسان‌ها به‌طور معمول ترکیبی از درمان‌های مختلف سرطان را دریافت می‌کنند و این موضوع در مورد سگ‌های هوپس نیز صدق می‌کند. او آن‌ها را با ترکیبی از پرتودرمانی و تزریق ذرات ویروسی به تومور درمان می‌کند. این امر موجب می‌شود جدا کردن اثرات هر درمان چالش‌برانگیز شود اما فایرینگ نتایجی را که تاکنون به دست آمده است، قابل‌توجه می‌خواند.

پژوهشگران فقط نتایج مربوط به ۶ سگ مبتلا به سرطان دهان را منتشر کرده‌اند اما فایرینگ می‌گوید تا این زمان، بیش از ۲۰ سگ درمان ویروسی را دریافت کرده‌اند و گروه آن‌ها درحال آغاز آزمایش این روش درمانی روی سرطان‌های دیگر در سگ‌ها است. از ۶ سگ مبتلا به سرطان دهان (که طی یک سال پس از پرتودرمانی دارای نرخ عود ۸۵ تا ۹۰ درصد و نرخ مرگ‌و‌میر بالا است)، سرطان هیچ‌یک پس از درمان با ترکیب پرتودرمانی و تزریق‌های CMPV عود نکرد. به‌عبارت‌دیگر، ترکیب پرتودرمانی و تزریقات ویروسی مؤثرتر از پرتودرمانی به‌تنهایی بود. اما این بدان معنا نیست که تزریق‌های CMPV داروی معجزه‌آسایی برای سرطان است. فایرینگ بر این مسئله تأکید کرد که تزریق‌های ویروسی وقتی در تلفیق با دیگر درمان‌های سرطان به کار روند، بیشترین تأثیر را دارند. مانند هر روش درمانی سرطان، این روش روی همه مؤثر نخواهد بود یا تمام انواع تومورها را از بین نخواهد برد.

کارت می‌گوید: «من فکر می‌کنم این ایده‌ای کاملا ابتکاری و خلاقانه با پتانسیل بالا است خصوصا که نانوذرات را می‌توان برای هدف‌گیری بهتر سلول‌های سرطانی اصلاح کرد.»‌ اما او همچنین خاطرنشان کرد که این اولین‌بار نیست که یک ماده‌ی محرک سیستم ایمنی در نبرد علیه سرطان به کار می‌رود. حدود یک دهه پیش، یک درمان تجربی با استفاده از نوعی باکتری اصلاح‌شده برای تحریک سیستم ایمنی مورد استفاده قرار گرفت و نتایج امیدوارکننده‌ای در آزمایش‌های پیش‌بالینی حاصل کرد اما در مطالعات بالینی عملکرد خوبی نداشت. کارت می‌گوید این روش چندین چالش را به‌همراه دارد.

یکی از بزرگ‌ترین ناشناخته‌ها این است که چرا به‌نظر می‌رسد CPMV در آغاز یک پاسخ ایمنی مبارزه‌کننده با سرطان بسیار خوب باشد. او می‌گوید: «اگر قرار باشد درمان‌های ویروسی گیاهی از آزمایشگاه خارج و به کلینیک‌ها برسند، درک بهتر در این مورد که چگونه نانوذرات موجب تحریک پاسخ ایمنی می‌شوند، مفید خواهد بود.»

تیم CPMV درحال کار روی این موضوع است. در مقاله‌ای که در ماه سپتامبر منتشر شد، استینمتز و گروهی از پژوهشگران دریافتند که ویروس موزاییک لوبیا چشم بلبلی به‌عنوان واکسن سرطان در موش نسبت‌به پنج ویروس دیگر (هم از نوع گیاهی و هم از نوع حیوانی) با اندازه‌ها و اشکال مشابه، مؤثرتر بود. استینمتز می‌گوید: «اینکه چرا این ویروس بسیار قوی‌تر از ویروس‌های دیگر است، در کانون توجه پژوهش‌های ما قرار دارد. در ابتدا فکر می‌کردیم این مسئله مربوط به شکل و اندازه‌ی آن است اما ذرات مشابه این اثرات را القا نمی‌کنند.» وی و گروهش همچنین ویروس‌های موزاییک لوبیا چشم بلبلی را با حذف مواد ژنتیکی مورد آزمایش قرار دادند و دریافتند که ظاهرا ویروس‌های موزاییک لوبیا چشم بلبلی اصلاح‌نشده بهترین عملکرد را دارند. او می‌گوید به‌نظر می‌رسد سیستم ایمنی مولکول‌های خاصی را در ویروس شناسایی می‌کند.

کافمن می‌گوید این واقعیت که به‌نظر می‌رسد ویروس‌های گیاهی پاسخ ایمنی پایداری را ایجاد کنند، می‌تواند در‌مقایسه‌با ویروس‌درمانی‌هایی که مستقیما به سلول‌های تومور حمله می‌کنند، مزیت قابل‌توجهی باشد. وی می‌گوید: «یک ویروس انکولتیک در دستیابی به پاسخ ایمنی چنان مؤثر است که بدن اغلب می‌تواند ویروس را به‌سرعت پاک‌سازی کند و سپس اثرات درمان سرطان از بین می‌رود.» این‌جایی است که کار جذاب است، زیرا به‌طور‌کلی ویروس‌های گیاهی ممکن است نسبت‌به ویروس‌های پستانداران کمتر ایمنی‌زا باشند و می‌تواند مزیت واقعی را در وضعیت‌های درمانی به‌همراه داشته باشد. اما این فرضیه باید به‌صورت بالینی تأیید شود.

تابستان امسال استینمتز، فایرینگ و شائوچن چن، ۲/۹ میلیون دلار اعتبار از مؤسسه ملی سلامت برای توسعه‌ی ایمپلنت چاپ زیستی شده برای درمان سرطان تخمدان با استفاده از ویروس‌های گیاهی دریافت کردند. اکثر زنانی که ابتلای آن‌ها به سرطان تخمدان تشخیص داده می‌شود، برای حذف تومور تحت عمل جراحی قرار می‌گیرند اما خطر بازگشت سرطان بالا است. استینمتز می‌گوید ایده آن است که ایمپلنت را در جریان جراحی نزدیک تومور قرار دهیم به‌طوری که بتواند در فواصل منظم ویروس‌های گیاهی را آزاد کند تا از عدم بازگشت سرطان یا رشد آن در مناطق دیگر اطمینان حاصل شود.

در اوایل سال جاری، فایرینگ و استینمتز شرکتی به‌نام Mosaic IE را تأسیس کردند تا کارآزمایی‌های انسانی مطالعه‌ی تزریق ویروس موزاییک لوبیا چشم بلبلی را تسهیل کنند. آن‌ها قبل از اجرای کارآزمایی انسانی باید مطالعه‌ی سم‌شناسی بزرگی انجام دهند. در این مطالعه، به موش‌ها به‌تدریج مقادیر زیادتری از ویروس داده می‌شود تا سمیت آن مشخص شود. آن‌ها همچنین باید نشان دهند که می‌توانند به‌طور قابل اطمینانی ویروس را در مقیاس بالا تولید کنند.

گرچه درمان‌های ویروسی یقینا درمان کامل سرطان نیستند، اما این پتانسیل را دارند که همراه‌با دیگر درمان‌ها، نرخ ماندگاری انواعی از سرطان‌ها را بهبود بخشد. کافمن می‌گوید: «درنهایت بهترین روش استفاده از این روش، در ترکیب با داروهای دیگر خواهد بود.» استینمتز و فیرینگ هر دو با این موضوع موافق هستند اما این نقصی از درمان‌ به کمک ویروس‌های گیاهی نیست. درحقیقت، اگر این روش با درمان‌های دیگر به‌خوبی عمل کند، یک مزیت است. فایرینگ می‌گوید: «سرطان یک بازی آماری است. بهترین سناریو آن است که درمان در طیف نسبتا گسترده‌ای از سرطان‌ها نتایج را برای بخش قابل‌توجهی از مردم بهبود بخشد. در مبارزه با سرطان، به تمام ابزارهای ممکن نیاز داریم.»