شناسایی کارکرد کلیدی پروتئین مرتبط با بیماری ALS

 بنابر یافته‌های پژوهش تازه‌ای که در ژورنال Molecular Cell به چاپ رسیده و توسط دانشمندان در دانشکده بهداشت عمومی بلومبرگ در دانشگاه جان هاپکینز انجام شده است، پروتئین FUS که جهش‌ها و اختلالات‌اش منجر به بروز موارد متعدد ابتلا به بیماری اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS)  و  زوال عقل لوب گیجگاهی-پیشانی (FTD) می‌شود، به‌عنوان جز مرکزی یکی از مهم‌ترین سیستم‌های تنظیمی درون سلول‌ها عمل می‌کند.

برای مدت زمانی طولانی، چگونگی کارکرد دقیق پروتئین FUS در سلول‌ها و اینکه چرا کارکرد نادرست‌اش منجر به مرگ نورون‌ها در بیماران ALS و FTD می‌شود، به‌صورت مسئله‌ای مرموز و پرسش‌برانگیز باقی مانده بود. دانشمندان موفق به کشف شواهدی شدند که نشان می‌دهد پروتئین FUS جزئی کلیدی از سیستمی است که به آن سیستم خاموش‌کننده‌ی ژن، با واسطه ریز RNA می‌گویند . این سیستم به شکلی دقیق و از طریق مسدود کردن فرآیند ترجمه ژن‌های مشخصی به پروتئین، فعالیت سلولی را تنظیم می‌کند.

نویسنده‌ی ارشد این پژوهش، جیو ونگ پزشک و دارای مدرک .Ph.D و استادیار در دپارتمان بیوشیمی و زیست شناسی مولکولی دانشکده‌ی بلومبرگ، می‌گوید:

هزاران ریزRNA در سلول‌ها به‌عنوان جزئی از این سیستم عمل می‌کنند. بنابراین یافته‌های ما نشان می‌دهند که اختلال FUS می‌تواند منجر به ناتوانی گسترده در تنظیم طبیعی بیان ژنی شود که می‌تواند در ایجاد این بیماری‌های تحلیل‌برنده‌ی اعصاب (بیماری‌‌هایی که با تضعیف و تحلیل اعصاب همراه می‌شود) نقش داشته باشد.

وی اضافه می‌کند:

قطعا دانستن چگونگی ایجاد این بیماری‌ها می‌تواند در طراحی راهبردهایی برای درمان‌شان مفید باشد.

بیماری ALS در هر زمان، حدود ۳۰ هزار آمریکایی را تحت تاثیر قرار می‌دهد و شامل تحلیل و انحطاط نورون‌های کنترل‌کننده‌ی عضلات در مغز و طناب عصبی شده و در نهایت منجر به نارسایی تنفسی می‌شود. بیشتر بیماران چند سال پس از بروز نخستین نشانه‌ها دچار مرگ می‌شوند. FTD پس از آلزایمر، دومین اختلال زوال عقل شایع در افراد با سنی کمتر از ۶۵ سال است و در درجه‌ی اول با انحطاط نورون‌های لوب‌های پیشانی و گیجگاهی همراه با اختلالات شناختی و توابع اجرایی مرتبط، بیمار را درگیر می‌کند. بیماری به زوال عقلی عمیق و بی‌حرکتی پیشرفت می‌کند و معمولا چند دهه پس از تشخیص می‌تواند منجر به مرگ بیمار شود.

پژوهشگران ابتدا در سال ۲۰۰۹ جهش‌های ارثی FUS را با زیرگونه‌هایی از ALS و FTD مرتبط می‌دانستند. پس از آن مطالعات متوجه شدند حتی زمانی که این پروتئین دچار جهش نشده است، می‌توان در اغلب موارد در توده‌های غیرعادی خارج از هسته‌ی سلول، پروتئین را یافت؛ در حالی که محل کارکرد اصلی‌اش در هسته است. این مطلب نشان می‌دهد اختلال این پروتئین رخدادی شایع در فرآیند بیماری است.

 دانستن عملکرد نرمال FUS در سلول‌ها می‌تواند سرنخ‌هایی از ریشه‌های شکل‌گیری ALS و FTD به دست دهد. FUS پروتئینی است که به RNA و DNA متصل می‌شود و به‌طور عمده در هسته‌ی سلول فعالیت می‌کند. مطالعات نشان داده که این پروتئین در اصلاح آسیب DNA نقش دارد. هم‌چنین ارتباط این پروتئین با بیان ژن نیز نشان داده شده است. اختلال FUS باعث تغییراتی در سطوح ریزRNA ‌ها یعنی مولکول‌های RNA کوچکی که به تنظیم ترجمه ژن‌ها به پروتئین کمک می‌کنند، می‌شوند. اما کارکرد کامل پروتئین و چگونگی ارتباط‌اش با ALS و FTD هیچ‌گاه به‌طور کامل مشخص نشده است.

طی آزمایش‌های بیشتر، دانشمندان نشان دادند که حذف FUS از سلول‌ها، یا جایگزین کردن آن با نسخه‌ای جهش‌یافته و مرتبط با ALS به شکل چشمگیری فعالیت خاموشی چندین ریزRNA را کاهش می‌دهد که اهداف‌شان از جمله مواردی هستند که مشکوک به حضور در پاتوژنز بیماری هستند. اثر پروتئین بر ریزRNA‌ها احتمالا بسسیار گسترده‌تر است؛ چرا که پژوهشگران شاهد تغییراتی در سطوح صدها رونوشت ژن بوده‌اند. بسیاری از رونوشت‌هایی که دچار تغییر بیشتری شده بودند، در فرآیندهای مغزی نقش دارند و این نشان‌دهنده‌ی اثر قوی این پروتئین بر سلول‌های مغزی است.

این گروه پژوهشی نشان دادند که یک نسخه‌ی بسیار متمایز FUS در کرم‌های لوله‌ای الگانس ؛که پیشتر در سطح آزمایشگاهی بسیار مطالعه شده‌اند، وجود دارد و اثربخشی سیستم خاموش‌کننده‌ی ژن با واسطه‌ی ریز RNA را به حداکثر می‌رساند. آنها در نهایت نتیجه گرفتند که FUS در پستانداران نیز نقشی مشابه دارد و به‌عنوان یک پروتئین کمکی با Argonaute2 ، ریز RNA‌ها و RNA‌های پیام‌رسانی که اهداف ریزRNA‌ها هستند برهم‌کنش دارند.

ونگ می‌گوید:

به نظر می‌رسد یافتن اهداف RNA پیام‌رسان برای پروتئین Argonaute و ریزRNA‌ها سخت باشد. مطالعه‌ی ما نشان می‌دهد که FUS بخشی از پروتئین‌های متصل‌شونده به RNA است که هدایت و هدف‌گیری را تسریع می‌کند.

این یافته به‌طور مستقیم نشان می‌دهد که اختلال FUS به‌عنوان یک جهش مرتبط با ALS، تنظیم تعداد زیادی از ژن‌ها بر اساس ریزRNA‌ها را مختل می‌سازد. گرچه هم‌چنان علت دقیق مرگ نورون‌ها در بیماری‌های ALS و FTD مشخص نیست؛ اما شاید سلول‌های مبتلا، سلول‌هایی هستند که به این نوع خاص از بدتنظیمی ژنی در مقیاس بزرگ حساس باشند.

ونگ و همکاران‌اش اکنون در حال مطالعه بیشتر هستند تا مشخص سازند آیا پروتئین متصل‌شونده به RNA دیگری با فعالیت کمکی مشابه FUS وجود دارد یا خیر. اگر پروتئین دیگری نیز وجود داشته باشد، ممکن است با ALS و دیگر اختلالات تحلیل برنده اعصاب مرتبط باشد. ونگ در پایان می‌افزاید:

علاوه بر توسعه راهبردهای درمانی، ما علاقه داریم تا از یافته‌های این پژوهش برای توسعه نشانگر‌های زیستی نوین برای اختلالات تحلیل برنده اعصاب نیز استفاده کنیم.