گشایشی جدید در درمان بیماری ام اس با کشف داروهای تاثیرگذار (بخش دوم و پایانی)
در بخش اول این نوشته به تلاش دانشمندان برای توسعه‌ی داروی جدید برای درمان بیماری ام‌اس پرداختیم. در ادامه و در بخش دوم و پایانی گزارش، نحوه‌ی به ثمر رسیدن تلاش‌های آنان را ارائه کرده‌ایم.
به امید مشاهده‌ی کم‌ترین تاثیر دارو
در ابتدا به نظر می‌رسید که دکتر هاوزر شانس آورده است. در سال ۱۹۹۷ و زمانی که گروه تحقیقاتی دکتر هاوزر در حال تشکیل بود، سازمان غذا و داروی آمریکا برای اولین بار دارویی را تایید کرد که منحصرا سلول‌های B سیستم ایمنی را هدف قرار می‌داد. این دارو با نام ریتوکسیماب در واقع یک آنتی‌بادی مهندسی شده از لحاظ ژنتیکی است که توسط شرکت ژن‌تک و شریک او یعنی شرکت داروسازی آیدک عرضه شد.
این دارو برای بیماری لنفوم غیرهوچکین تایید شده است. این موضوع به این معنی بود که دکتر هاوزر و همکارانش اکنون ابزاری برای مطالعه‌ی نظریه‌ی خود در مورد نقش سلول‌های B در بروز ام‌اس در دست داشتند. از این رو آنها با تکیه بر مقالات متعددی که در مورد تحقیق خود در ژورنال‌ها چاپ کرده بودند، از انیستیتو ملی سلامت آمریکا درخواست پشتیبانی مالی برای انجام مطالعه‌ی آزمایشی در مورد اثر ریتوکسیماب بر بیماران ام‌اس کردند.
درخواست آنها از سوی انسیتیتو ملی سلامت رد شد. دلیل رد درخواست دکتر هاوزر این گونه اعلام شد: از لحاظ بیولوژیکی غیرقانع‌کننده و با احتمال موفقیت کم. اما در عوض انیستیتو ملی سلامت آمریکا به دکتر هاوزر پیشنهاد کرد که تحقیق خود را روی سلول‌های T متمرکز کنند، اما این بار تیم تحقیقاتی این پیشنهاد را رد کرد. دکتر هاوزر در مورد این پیشنهاد می‌گوید:
در دنیای پزشکی زمانی که شما به ایده‌ای می‌رسید، خیلی سخت از آن ایده دست می‌کشید.
در سال ۲۰۰۱ دکتر هاوزر درخواست پشتیبانی مالی از تحقیق خود را به شرکت ژن‌تک ارائه کرد. در ابتدا درخواست او با مقاومت روبرو شد. شرکت ژن‌تک برای بررسی این درخواست یک گروه از متخصصان خارج از شرکت را استخدام کرد. آنها اعلام کردند که احتمال موفقیت چنین تحقیقی کم‌تر از ۱۵ درصد است. اما بعضی از افراد بلندپایه‌ی شرکت به موفقیت این تحقیق باور داشتند. در نهایت در سال ۲۰۰۳ بعد از ۱۸ ماه بحث در این مورد، ژن‌تک با درخواست محققان موافقت کرد.
درست بعد از این که ژن‌تک با درخواست تیم دکتر هاوزر موافقت کرد، خبر نگران‌کننده‌ی دیگری رسید. شرکت بیوژن، که در آن سوی کشور و در ساحل شرقی ایالات متحده قرار دارد و بازیگر اصلی در بازار داروهای ام‌اس به شمار می‌آید، اعلام کرد که با شرکت آیدک ادغام خواهد شد. از آن جا که شرکت آیدک نیز بخشی از حقوق داروی ریتوکسیماب را در اختیار داشت، این ادغام باعث شد تا شروع تحقیق با تاخیر بیشتری مواجه شود.
اما مانع بعدی، سازمان غذا و داروی آمریکا بود، چرا که این سازمان نیز باید با انجام تحقیق موافقت می‌کرد. برنامه‌ی هاوزر و همکارانش برای انجام تحقیق چنین بود: مشارکت‌کنندگان دو مرحله تزریق ریتوکسیماب با فاصله‌ی ۶ ماه از شروع تحقیق دریافت خواهند کرد، اما بعضی از مشارکت‌کنندگان تزریق مصنوعی و ساختگی دریافت خواهند کرد (یعنی در تزریق آنها دارویی وجود نخواهد داشت؛ پلاسیبو) تا اثرات دارو روی افرادی که تزریق واقعی دریافت کرده‌اند مشخص شود. این تحقیق بر اساس پیشنهاد هاوزر و همکاران یک سال به طول می‌کشید. آنها در این تحقیق سعی می‌کردند تا تاثیر داروی ریتوکسیماب را در تشکیل نواحی آسیب دیده‌ی جدید در اثر بیماری ام‌اس را با استفاده از تصاویر ام‌آر‌آی ارزیابی کنند. محققان عقیده داشتند که تاثیر دارو بر التهاب مغزی به صورت تدریجی خواهد بود بنابراین حداقل یک سال برای بررسی اثر دارو نیاز خواهد بود.
اما سازمان غذا و دارو معتقد بود که منتظر نگه داشتن بیماران مبتلا به بیماری ام‌اس عودشونده‌ی فعال که تزریقات واقعی دریافت نمی‌کردند آن هم به مدت یک سال، غیراخلاقی خواهد بود. در عوض، این سازمان اجازه داد که بیماران تنها یک مرحله تزریق دریافت کنند و اثرات آن را در عرض ۲۴ هفته ارزیابی شود. به همین دلیل امید دکتر هاوزر و همکاران به موفقیت تحقیق کم‌تر شد. او در این مورد به یاد می‌آورد:
ما در آن زمان امیدواریم بودیم تا کم‌ترین اثر دارو را مشاهده کنیم تا دیگران را برای ادامه تحقیقات بالینی قانع کنیم.
در این تحقیق ۱۰۴ بیمار مشارکت داشتند که ۶۹ نفر از آنها داروی ریتوکسیماب دریافت کردند. دکتر هاوزر به یاد می‌آورد که در یک جمعه‌ی سرد و خشک ماه سپتامبر ۲۰۰۶ بود که نتیاج داده‌ها به دست او رسید. چیزی که دکتر هاوزر پیش روی خود دید او را شگفت‌زده کرد.
آسیب دیدگی بافت‌های مغزی در بیمارانی که داروی ریتوکسیماب دریافت کرده بودند درحدود ۹۱ درصد نسبت به بیماران دیگر کاهش نشان می‌داد. طبق گفته‌ی هازور این میزان کاهش فعالیت بیماری در میان تمام روش‌های درمانی بی‌سابقه بوده است. این مطالعه نشان داد که نه تنها سلول‌های B نقشی تاثیرگذار در بیماری ام‌اس ایفا می‌کنند، بلکه زمانی که میزان این سلول‌ها توسط دارو پایین آورده می‌شود، التهاب مغزی تقریبا به صورت کامل متوقف می‌شود.
البته به دست آوردن تاییدیه‌ی سازمان غذا و دارو برای انجام مرحله‌ی سوم آزمایش به زمان بیشتری نیاز داشت، اما دکتر هاوزر معتقد بود که داروی ریتوکسیماب تا سال ۲۰۱۰ در اختیار بیماران ام‌اس قرار خواهد گرفت.
ژن‌تک نقشه‌ی دیگری داشت
در این میان شرکت ژن‌تک ایده‌های دیگری داشت. به عقیده‌ی آنها ریتوکسیماب یک داروی قدیمی بود و علاوه بر آن مباحث ایمنی پیرامون این دارو کم نبود. دکتر پیتر چین، مدیر بخش عصب‌شناسی ژن‌تک در مورد مطالعه‌ی آزمایشی می‌گوید:
ما دریافتیم که نتایج این مطالعه در مورد بیماری ام‌اس بسیار مهم هستند. این تحقیق اولین شواهد بالینی در مورد نقش مهم سلول‌های B در بیماری ام‌اس را در اختیار ما قرار داد. اما ما مولکول مناسب‌تری برای ادامه‌ی کار در ذهن داشتیم.
این مولکول اکرلی زوماب بود. داروی اکرلی زوماب از یک جهت بر داروی ریتوکسیماب برتری دارد. ریتوکسیماب مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال دیگر سال‌ها پیش و در اوایل پیشرفت تکنولوژی پزشکی توسعه یافته بود. بخشی از این دارو از پروتئین‌های انسانی و بخشی دیگر از پروتئین‌های حیوانی ساخته شده است. از این رو با گذر زمان سیستم ایمنی برخی از بیماران آن قسمتی از دارو که از موش‌ها به دست آمده است را به عنوان عناصر خارجی شناخته و پاسخ ایمنی تدارک می‌بیند. نتیجه‌ی پاسخ دادن سیستم ایمنی بدن به داروی ریتوکسیماب چیزی نیست جز کاهش اثر دارو و بروز عوارض جانبی مشکل‌آفرین.
در مقابل، اکرلی زوماب به طور کلی از پروتئین‌های انسانی توسعه داده شده است و احتمال این که سیستم ایمنی بیماران به آن واکنش نشان دهند، بسیار پایین است. این موضوع یکی از دلایلی بود که ژن‌تک تصمیم گرفت تا روی اکرلی زوماب شرط‌بندی کند و در واقع تمام تمرکز خود را روی آن قرار دهد.
دکتر هاوزر نیز متقاعد شد که اکرلی زوماب، هم برای بیماران و هم برای ژن‌تک گزینه‌ی بهتری است. با این حال او نگران بود که شروع روند معالجه‌ی بیماران از طریق هدف قرار دادن سلول‌های B باز هم به تاخیر بیافتد.
در سال ۲۰۰۹ تهدید دیگری در مسیر تحقیقات ظاهر شد. شرکت روش که از گذشته میزان قابل توجهی از سهم ژن‌تک را در اخیار داشت اعلام کرد که به دنبال خرید مابقی سهام این شرکت است. دکتر هاوزر نگران بود که پس از انجام معامله و تغییر در اولویت‌های شرکت، تحقیقات او به حاشیه رانده شود.
اما پس از اتمام مراحل خرید، شرکت روش به سرعت اعلام کرد که برنامه‌ی داروی جدید ام‌اس با پشتیبانی بیشتری به پیش خواهد رفت. مرحله‌ی سوم آزمایش پس از اخد تایید سازمان غذا و داروی آمریکا در سال ۲۰۱۱ شروع شد. نتایج مرحله‌ی سوم تحقیق توانست یافته‌های مراحل پیشین را با موفقیت تکرار کند. این نتایج در ژورنال پزشکی نیو‌انگلند به چاپ رسید.
در دو تحقیق انجام شده بر روی مجموعا ۱۶۵۶ بیمار مبتلا به ام‌اس عود کننده، که با پشتیبانی مالی شرکت روش انجام یافت، مشخص شد که میزان نرخ سالانه‌ی عودکنندگی ام‌اس در این بیماران در مقایسه با بیمارانی که داروی معروف دیگری با نام ریبف دریافت می‌کردند، تا نصف کاهش پیدا کرده است. همچنین میزان تشکیل بافت‌های آسیب دیده در مغز و ستون فقرات، که از مشخصه‌های اصلی التهاب هستند، تا ۹۴ درصد نسبت به بیماران استفاده کننده از ریبف کاهش داشته است. این که چرا میزان کاهش در نرخ عودکنندگی بیماری بیشتر از این مقدار نبوده است، هنوز موضوع بحث و تحقیق است. دکتر هازور که رهبری هر دو تحقیق را بر عهده داشته است در این مورد می‌گوید:
ما تا کنون روش درمانی تا به این اندازه موفق در جلوگیری از آسیب به بافت‌ها را نداشته‌ایم. مصرف اکرلی زوماب اساسا پیشروی ام‌اس را متوقف می‌کند.
دکتر هازور می‌گوید که شرکت روش تمام هزینه‌های سفرهای مرتبط با تحقیق را به او پرداخته کرد، اما وی کمک‌های مالی از سوی دیگر شرکت‌های فعال در بازار داروهای ام‌اس را نپذیرفته است. در سال‌های گذشته انیستیتو ملی سلامت، جامعه‌ی ملی تصلب بافت‌های چندگانه و موسسات خیریه و بشردوستانه‌ی متعددی به پیشبرد تحقیقات دکتر هاوزر کمک کرده‌اند.
اما کارشناسان بیماری ام‌اس معتقد هستند که عوامل زیادی باعث خواهد شد تا پذیرش داروی اکرلی زوماب در بازار به شدتی رقابتی، به کندی اتفاق بیافتد. از جمله‌ی این عوامل می‌توان به قیمت بالای دارو و سیاست‌های بیمه‌ای اشاره کرد. همچنین بیماران و پزشکان اکنون در استفاده از داروهای جدیدی که اطلاعات کافی از اثرات و عوارض بلند مدت آن در اختیار نیست، احتیاط می‌کنند.
اخیرا عوارض داروی تایسبری که توسط شرکت بیوژن تولید می‌شود، باعث شده است تا کارشناسان در مورد استفاده‌ی زودهنگام از چنین داروهایی هشدار دهند. تایسبری یا ناتالی زوماب از جمله داروهای بسیار موثر در بیماران مبتلا به ام‌اس محسوب می‌شود، اما در موارد نادری استفاده از این دارو باعث بروز اختلال مغزی مرگباری با نام لوکو انسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) می‌شود. این بیماری عفونی بر اثر ویروسی به نام JV، به وجود می‌آید. نام این ویروس از ابتدای اسم بیماری که اولین بار به آن مبتلا شد، گرفته شده است. این ویروس بسیار شایع است و در ۸۵ درصد جمعیت بزرگسال وجود دارد. این ویروس در افراد سالم غیرفعال است و تنها زمانی که سیستم ایمنی بدن به شدت ضعیف شده باشد شروع به فعالیت می‌کند. ظهور چنین عوارضی برای یک داروی موثر بر ام‌اس باعث شده است که پزشکان تا قبل از رسیدن بیمار به مراحل وخیم‌تر بیماری ام‌اس از آن استفاده نکنند.
در مطالعات انجام شده بر روی اکرلی زوماب تا کنون موردی از بروز PML گزارش نشده است، با این حال محققان معتقد هستند باید مطالعات جامع‌تری در مورد عوارض جانبی و اثرگذاری این دارو در بلند مدت انجام شود.
عوارض جانبی اکرلی زوماب در حد خفیف یا ملایم بوده و در واقع از عوارض داروهای دیگر ام‌اس بیشتر نیست. گرچه برخی مطالعات نشان می‌دهد که مصرف این دارو ریسک ابتلا به سرطان را به میزان اندکی بالا می‌برد. به دلیل همین نگرانی‌ها، پزشکان قطعا با دقت عوارض جانبی بلند مدت استفاده از دارو را زیر نظر خواهند گرفت.
کارشناسان معتقد هستند زمانی که یک داروی جدید و مهم وارد بازار می‌شود همه در استفاده از آن محتاطانه عمل می‌کنند تا این که تجربه‌ی کل جامعه در استفاده از آن زیاد شود و استفاده از آن به تدریج مرسوم‌تر شود.
اگر نتایج امیدوارکننده‌‌ی استفاده از اکرلی زوماب در بیماران مبتلا به ام‌اس عود کننده-فروکش کننده در بلند مدت نیز تکرار شود، آن گاه احتمال استفاده از این دارو برای بیمارانی که در مراحل اولیه‌ی ام‌اس قرار دارند، بیشتر خواهد شد. دکتر هازور در این ارتباط توضیح می‌دهد:
افرادی که به تازگی بیماری ام‌اس در آنها تشخیص داده شده است، با استفاده از این دارو می‌توانند یک زندگی طبیعی را بدون بروز هیچ گونه ناتوانی خاصی در پیش بگیرند.
اما میزان اثرگذاری اکرلی زوماب در بیماران مبتلا به ام‌اس پیشرونده‌ی اولیه تنها ۲۵ درصد است. همین موضوع نشان می‌دهد که بیولوژی این نوع از بیماری ام‌اس متفاوت از انواع دیگر و پیچیده‌تر است. دکتر هازور در این مورد معتقد است:
ما در آستانه‌ی ورود به دورانی هستیم که توقف و درمان نوع پیشرفته‌ی ام‌اس نیز در دسترس خواهد بود، اما هنوز به آن نقطه نرسیده‌ایم.
تایید نقش سلول‌های B سیستم ایمنی بدن انسان در بروز و پیشرفت بیماری ام‌اس باعث برانگیختن کنجکاوی محققان زیادی شده است. هاوزر می‌گوید که اغلب سلول‌های ایمنی بدن که در بافت‌های آسیب دیده مشاهده می‌شوند از نوع سلول‌های T هستند. پس سلول‌های B در این میان چه کاره هستند؟ نقش آنها دقیقا چیست؟ وی در این مورد گمانه‌زنی می‌کند که شاید سلول‌های B نقش رهبری فرآیند ام‌اس را بر عهده دارند در حالی که سلول‌های T در عمل آسیب بیشتری به بافت‌ها وارد می‌آورند. دکتر هازور اضافه می‌کند که بسیاری از داروهایی که سلول‌های T را هدف قرار می‌دهند، با سلول‌های B نیز برهم‌کنش‌های اجتناب‌ناپذیری دارند. او اضافه می‌کند:
موفقیت اکرلی زوماب سبب شده است تا نگاه ما به نحوه‌ی عملکرد دیگر روش‌های درمانی ام‌اس تغییر کند.
نظرات