واکسن ضدپیری در موش‌ها امیدوارکننده بود؛ آیا در انسان‌ نیز موثر خواهد بود؟

واکسنی آزمایشی با موفقیت سلول‌های پیر را از بدن موش‌ها حذف کرد، به طولانی‌تر شدن عمر این جوندگان کمک کرد و برخی از نشانه‌های بیماری وابسته‌به سن را معکوس کرد. پژوهشگران می‌گویند این آزمایش گامی در مسیر دستیابی به واکسنی مشابه برای انسان‌ها است، اما آیا واقعا چنین واکسنی می‌تواند مؤثر باشد؟

پل رابینز، استاد بیوشیمی، زیست‌شناسی مولکولی و بیوفیزیک از مؤسسه زیست‌شناسی پیری و متابولیسم در دانشگاه مینه‌سوتا درمورد مطالعه انجام‌شده روی موش گفت: «داده‌ها بسیار قوی بودند. فکر می‌کنم این اثبات مفهوم بسیار خوبی است».

ازلحاظ تئوری، همین رویکرد در انسان‌ها نیز مؤثر خواهد بود. رابینز که در پژوهش جدید شرکت نداشت، گفت سؤال بزرگ این است که آیا این واکسن برای انسان‌ها بی‌خطر خواهد بود. برای پی بردن به این موضوع، پژوهشگران باید مطالعات بیشتری روی حیوانات ازجمله نخستی‌های غیرانسان و نیز کارآزمایی‌های ایمنی کاملی را روی بیماران انسانی انجام دهند.

واکسن جدید سلول‌های پیر را هدف قرار می‌دهد که سلول‌هایی هستند که براثر استرس یا آسیب تکثیر خود را متوقف کرده‌اند اما در زمانی که باید، نمی‌میرند. این سلول‌ها همگام با پیری تجمع پیدا می‌کنند، زیرا کارآیی سیستم ایمنی در پاک‌سازی چنین سلول‌هایی از بدن کاهش پیدا می‌کند. سلول‌های پیر ترکیباتی را آزاد می‌کنند که موجب التهاب می‌شود و به سلول‌های سالم مجاور آسیب می‌زند.

شواهد نشان می‌دهد تجمع سلول‌های پیر در بسیاری از بیماری‌های وابسته‌به سن ازجمله سرطان، آلزایمر و آترواسکلروزیس یا تصلب شرائین (بیماری که در آن پلاک‌ها در سرخرگ‌ها تجمع پیدا می‌کنند)، نقش دارد.

در دهه‌ی گذشته، دانشمندان درحال تلاش برای ایجاد درمان‌های سنولیتیک یا داروهایی بوده‌اند که سلول‌های پیر را از بدن پاک‌سازی می‌کنند. برخی از این داروها التهاب را کاهش داده، شروع بیماری‌های وابسته‌به سن را به تأخیر انداخته و طول عمر جوندگان را افزایش داده‌اند. تعدادی از این داروها نیز وارد کارآزمایی‌های بالینی انسانی شده‌اند. رابینز گفت:

مزیت بالقوه استفاده از واکسن به‌جای دارو برای هدف قرار دادن سلول‌های پیر این است که افراد مثلا می‌توانند در سن ۵۰ سالگی واکسن را دریافت کنند و از همان ابتدا از جمع‌شدن سلول‌های پیر پیشگیری کنند.

با دریافت واکسن، سیستم ایمنی فرد واکسینه‌شده آموزش می‌بیند که سلول‌های پیر را جستجو کند و به محض پیدا کردن، آن‌ها را از بین ببرد. درمقابل، فردی که داروهای سنولیتیک را مصرف می‌کند، باید آن‌ها را به‌طور منظم مصرف کند، زیرا سلول‌های پیر پس از هر دوره درمان دوباره تجمع پیدا خواهند کرد.

در این مطالعه اثبات مفهوم، پژوهشگران فقط روی یک نوع سلول تمرکز کردند: سلول‌های اندوتلیال عروقی پیر که درون سرخرگ‌ها، سیاهرگ‌ها و مویرگ‌ها را می‌پوشانند. آن‌ها بررسی کردند که کدام پروتئین‌ها در مقادیر بالایی روی سطح این سلول‌ها ظاهر می‌شوند تا ببینند کدام پروتئین‌ها هدف خوبی برای واکسن آن‌ها خواهند بود.

گروه پژوهشی از بین پروتئین‌های شناسایی‌شده، پروتئینی به نام GPNMB را انتخاب کرد که براساس گزارشی که سال ۲۰۱۱ در مجله‌ی Aging منتشر شده بود، همگام با افزایش سن در برخی بافت‌ها تجمع پیدا می‌کند و در بیماری‌های مختلفی نقش دارد. براساس گزارشی که سال ۲۰۱۸ در مجله‌ی Steroids منتشر شد، همین پروتئین به فراوانی روی سلول‌های سرطانی خاصی ازجمله ملانوم نیز ظاهر می‌شود.

پژوهشگران در مطالعه خود نمونه‌های بافت بیماران انسانی مبتلا به آترواسکلروزیس را بررسی کردند و دریافتند که سلول‌های اندوتلیال عروقی آن‌ها نسبت‌به سلول‌های افرادی که به این بیماری دچار نبودند، حاوی GPNMB بسیار بیشتری بود.

براساس گزارشی که سال ۲۰۲۰ در مجله‌ی Clinical Chemistry and Laboratory Medicine منتشر شد، مولکول‌های آزادشده توسط سلول‌های پیر، در تجمع پلاک‌ها در آترواسکلروزیس نقش دارد. پژوهشگران با درنظر گرفتن این موضوع، می‌خواستند ببینند که آیا حدف سلول‌های سرشار از GPNMB می‌تواند به کاهش تراکم پلاک‌ها کمک کند.

پژوهشگران برای آزمایش ایده‌ی خود، از مدل موش مبتلا به آترواسکلروزیس استفاده کردند و سپس سلول‌های GPNMB-مثبت را با استفاده از اصلاح ژنتیکی از جوندگان حذف کردند. پس از حذف این سلول‌ها، مقدار پلاک در شریان‌های موش‌ها به سرعت کاهش پیدا کرد. این یافته‌ها تیم را متقاعد کرد که GPNMB را هدف واکسن سنولیتیک خود قرار دهند. پژوهشگران واکسن پپتیدی ساختند که نوعی واکسن است که بخش‌های کوتاهی از توالی طولانی‌تر پروتئین را مورد هدف قرار می‌دهد.

وقتی واکسن به موش‌ها تزریق شد، سیستم ایمنی را وادار کرد تا آنتی‌بادی‌هایی را علیه بخش‌هایی از پروتئین GPNMB بسازد. این آنتی‌بادی‌ها به پروتئین متصل شدند و سلول‌هایی که باید تخریب می‌شدند، علامت‌گذاری کردند.

سلول‌های GPNM-مثبت، پلاک‌های شریانی و مولکول‌های التهابی، در موش‌هایی که واکسن را دریافت کردند، درمقایسه‌با موش‌های گروه دارونما، به‌میزان چشمگیری کاهش پیدا کرد. نشانگرهای ملکولی خاص پیری نیز در موش‌های واکسینه‌شده درمقایسه‌با گروه کنترل کاهش پیدا کرد.

پژوهشگران برای بررسی این موضوع که آیا واکسن بر علائم عمومی پیری تأثیری دارد، موش‌های میان‌سال را که کمی بیش از یک سال سن داشتند، واکسن زدند و سپس چابکی آن‌ها را حدود ۱/۵ سالگی آزمایش کردند. موش‌هایی که دارونما را دریافت کرده بودند، در سنین پیری کمتر و کندتر حرکت می‌کردند اما موش‌های واکسینه‌شده، به مراتب چابک‌تر بودند. در آزمایش سوم، طول عمر موش‌هایی که واکسن را دریافت کرده بودند، کمی بیشتر از عمر گروه دارونما بود که نشان می‌دهد واکسن ممکن است تاحدی طول عمر را افزایش دهد.

در موش‌های واکسینه‌شده عارضه جانبی مشاهده نشد که به‌گفته‌ی رابینز، تاحدی شگفت‌آور است. ازآن‌جا که پروتئین GPNMB روی انواع مختلفی از سلول‌ها وجود دارد و نه فقط سلول‌های پیر، می‌توان انتظار اثرات خارج از هدف و ناخواسته را داشت. رابینز گفت:

فکر نمی‌کنم آنتی‌ژنی وجود داشته باشد که مختص سلول‌های پیر باشد. بنابراین، همیشه این نگرانی وجود دارد که واکسن سیستم ایمنی را به‌طور ناخواسته به دنبال سلول‌های سالم بفرستد و آن‌ها را از بین ببرد.

پژوهشگران باید هنگام انتقال واکسن به کارآزمایی‌های انسانی مراقب چنین اثراتی باشند.

گروه پژوهشی قصد دارد علاوه بر انتقال واکسن جدید به کارآزمایی‌های انسانی، واکسن‌های دیگری را بسازد که سلول‌های پیر مختلف را هدف قرار دهند. سلول‌های پیر دیگر ممکن است پروتئین‌های سطحی متفاوتی داشته باشند که سیستم ایمنی بتواند آن‌ها را مورد هدف قرار دهد. اما اول باید آن پروتئین‌ها شناسایی شوند و واکسن‌هایی برای مطابقت با آن‌ها ساخته شود. رابینز خاطرنشان کرد:

در این مرحله، نمی‌دانیم کدام زیرگروه سلول‌های پیر را باید در درمان‌ها و واکسن‌های ضدپیری مورد هدف قرار دهیم. ممکن است زیرگروهی از سلول‌های پیر مشکلات بیشتری نسبت‌به دیگری ایجاد کنند اما در این مرحله چیزی درمورد آن نمی‌دانیم.

مؤسسه ملی سلامت آمریکا در قالب برنامه طولانی‌مدت SenNet قصد دارد روی این موضوع کار کند و واکسن‌ها یا داروهای سنولیتیکی را تولید کند که بتوانند با چندین جنبه از پیری مقابله کنند.

یافته‌های مطالعه جدید در مجله‌ی Nature Aging منتشر شده است.