ایده‌ای جدید درمورد نحوه آغاز سرطان

سلول‌ها، واحدهای حیاتی بدن ما را تشکیل می‌دهند و می‌توانند برای رشد، مبارزه با بیماری‌ها و ترمیم جراحت، کپی‌هایی از روی خودشان بسازند. سلول‌ها دارای مکانیسم‌های درونی برای حفظ صحت انتقال اطلاعات ژنتیکی از نسلی به نسل بعد و نیز تقسیم به‌موقع سلول برای ساخت بافت‌های جدید با بازسازی بافت‌های آسیب‌دیده هستند.

اما وقتی سلول‌ها برای تولید سلول‌های جدید درحال تقسیم هستند، ممکن است خطاهایی به نام جهش (موتاسیون) پیش آیند. اگر در یک سلول تعداد کافی از جهش در ژن‌هایی که کنترل‌کننده‌ی رشد سلول و حفظ درستی انتقال ژنوم از نسلی به نسل بعد هستند (ژن‌های سرکوب‌کننده‌ی تومور و انکوژن‌ها)، تجمع پیدا کند، سلول ثبات خود را از دست داده و شروع به تقسیم سلولی سریع‌تر از حالت طبیعی می‌کند که منجر به بروز سرطان می‌شود. جهش در بعضی از این ژن‌ها می‌تواند موجب شود که سرعت ایجاد جهش‌ها بیشتر شود؛ پدیده‌ای که با عنون «بی‌ثباتی ژنتیکی» شناخته می‌شود.

در اوایل دهه‌ی ۱۹۵۰، دانشمندان پیشنهاد کردند که برای آغاز سرطان نیاز به دو جهش است؛ زیرا ما از هر ژن دو نسخه داریم که یکی را از پدر و دیگری را از مادر به ارث برده‌ایم. براساس این فرضیه، تخریب در ژن‌های سرکوب‌کننده‌ی تومور یا جهش در ژن‌های انکوژنی که مستقیما موجب سرطان می‌شوند، پدیده‌ی بعیدی است: باید هر دو نسخه از ژن خراب شوند تا سرطان به‌وجود آید. اما این ایده با نرخ‌های بالای شیوع سرطانی که ما می‌بینیم سازگار نیست.

اکنون پژوهشگران می‌گویند سرطان ممکن است نسبت‌به چیزی که ما قبلا تصور می‌کردیم، راحت‌تر پیش آید. پژوهشگران با انجام آزمایشاتی روی سلول‌های مخمر و سلول‌های انسانی در محیط کشت توانسته‌اند نشان بدهند که برای توسعه‌ی سرطان تنها یک جهش کافی است. نتایج این پژوهش در مجله‌ی Nature منتشر شده است.

در این آزمایش‌ها از رویداد ابتدایی توسعه‌ی سرطان یعنی کسب ویژگی بی‌ثباتی ژنتیکی تقلید شده است که ویژگی آن تجمع سریع‌تر جهش‌ها و تغییرات ژنومیکی است که خودشان می‌توانند ژن‌های سرکوب‌کننده‌ی تومور را تخریب یا انکوژن‌ها را فعال کنند. تاکنون، مشخص کردن زمان و مکان پیدایش بی‌ثباتی ژنتیکی دشوار بوده است. یکی از علت‌های این امر این بوده که نمونه‌های سرطانی مورد مطالعه مربوط‌به مراحل آخر توسعه‌ی سرطان و بنابراین حاوی انواع مختلفی از جهش‌ها بوده‌اند. علت دیگر هم این است که در مطالعاتی که روی ارگانیسم‌های مدل انجام شده است، تنها روی غیرفعال‌سازی برخی از ژن‌های خاص تمرکز شده است.

سلول‌های سرطانی در حال تقسیم

پژوهش جدید از این پرسش آغاز شد: اگر ما به سلول‌ها اجازه‌ی انتخاب دهیم، چطور می‌شود که سلول‌های پایدار به سلول‌های سرطانی تکامل پیدا می‌کنند؟

هدف اولیه پژوهشگران پیدا کردن نخستین گام انتقال از ثبات ژنتیکی به بی‌ثباتی ژنتیکی بود و این کار با انتخاب سلول‌هایی که دربرابر داروهای مختلف مقاوم می‌شدند، انجام شد؛ زنده ماندن در هر مرحله نیاز به غیرفعال‌سازی یک ژن سرکوب‌کننده‌ی تومور دارد.

پژوهشگران با تقلید دو جنبه‌ی مهم از توسعه‌ی سرطان یعنی غیرفعال‌سازی ژن‌های سرکوب‌کننده‌ی تومور و کسب مقاومت دارویی، به سلول‌ها این اجازه را دادند که نحوه‌ی تکامل سرعت جهش خود را انتخاب کنند. به‌طور شگفت‌آوری و برخلاف پیش‌بینی‌ها درمورد لزوم دو جهش، تنها یک جهش هتروزیگوت (جهش در یکی از دو نسخه‌ی ژن)، مسیر برگزیده‌ی حرکت به سوی تکامل بی‌ثباتی بود. این بدان معنا است که سرطان ممکن است تنها با یک جهش آغاز شود.

این یافته‌ها با تفکر غالب در این زمینه مغایرت دارد ؛ یعنی همان چیزی که قبلا اشاره شد که گفته می‌شود برای آغاز سرطان نیاز به دو جهش غیرفعال‌سازی است. از آن‌جایی که برای ایجاد بی‌ثباتی ژنتیکی فقط یک جهش هتروزیگوت در یک ژن کافی است و برآورد شده است که در سلول‌های انسانی حدود ۳۰۰ مورد از این ژن‌ها وجود دارد، احتمال اینکه سلول‌ها توانایی جهش سریع‌تری را کسب کنند، زیاد است. درنتیجه، احتمال مورد هدف قرار گرفتن ژن‌های سرکوب‌کننده‌ی تومور و انکوژن‌ها و ژن‌هایی که موجب متاستاز یا مقاومت دارویی می‌شوند، بیشتر شده و تسریع توسعه‌ی سرطان را به‌دنبال خواهد داشت. نتایج این پژوهش نشان می‌دهد که بروز یک جهش هتروزیگوت منفرد در یکی از این ژن‌ها، راه آسانی برای کسب قدرت جهش‌زایی فوق‌العاده‌ در سلول است و به سرطان اجازه می‌دهد سریع‌تر پیشروی کند.

پژوهشگران با همکاری مرکز پزشکی ژنومیک بیمارستان عمومی ماساچوست، به بررسی این موضوع پرداختند که آیا همولوگ‌های ژن‌های بی‌ثباتی که در مخمر پیدا شدند، در انسان نیز به همان شکل عمل می‌کنند و البته چنین هم بود: از مجموع ۶ ژنی که مورد بررسی قرار گرفتند، پیامد غیرفعال شدن ۵ ژن، بی‌ثباتی ژنتیکی بود. پژوهشگران درمجموع ۵۷ ژن بی‌ثباتی انسانی پیدا کردند که ۴۷ مورد از آن‌ها تاقبل از آن در مطالعات سرطان معرفی نشده بودند و نیاز به مطالعات بیشتری دارند. علاوه‌بر‌این، بسیاری از این ژن‌ها دارای عملکرد مستقیمی در حفظ ژنوم نیستند. این امر نشان می‌دهد که دیگر مسیرهای سلولی مانند متابولیسم و کنترل کیفیت پروتئین می‌توانند در ایجاد بی‌ثباتی نقش داشته باشد.

ایده‌ی دیگری که پژوهشگران در آینده بیشتر به آن خواهند پرداخت، بررسی این موضوع است که آیا در مراحل مختلف سرطان، انواع متفاوت بی‌ثباتی بروز می‌کند. از آنجا که در تمام بافت‌ها، ژن‌های یکسانی بیان نمی‌شوند، پژوهشگران فرض می‌کنند اهداف ژنی مختلفی در مرحله‌ی اولیه سرطان، در مرحله‌ی متاستاز و در مرحله‌ی مقاومت دارویی وجود دارد. پژوهشگران برای آزمایش این فرضیه سیستم‌های آزمایشی را در ارگانوییدها (آرایه‌های سلولی که بافت‌ها و اندام‌ها را بازتولید می‌کنند) و مدل‌های حیوانی توسعه خواهند داد تا در آن‌ها بتوانند نقش بی‌ثباتی در سرطان‌های مختلف را آزمایش کنند و مشخص کنند که کدام مرحله‌ی بی‌ثباتی مهم‌تر است و این فرایند چگونه با درمان‌های سرطان تداخل ایجاد می‌کند.

شاید بی‌ثباتی ژنتیکی با پیر شدن سلول نیز مرتبط باشد: وقتی یک سلول تقسیم می‌شود، سرعت جهش ماده‌ی ژنتیکی و نیز سرعت کوتاه شدن کروموزوم‌ها و بازآرایی‌های ساختاری افزایش می‌یابد. اگرچه رابطه‌ی علی‌و‌معلولی این رویدادها به‌خوبی مشخص نشده است: آیا بی‌ثباتی ژنتیکی پیامدی از پیر شدن سلول و ناتوانی سلول برای ترمیم خود است یا اینکه بی‌ثباتی موجب آغاز پیری سلول می‌شود.

ارگانیسم‌های تک‌سلولی قادر هستند بدون پیر شدن، تکثیر شوند و این شاید هدف مطالعه‌ی دیگری باشد دراین زمینه که چگونه این سلول‌ها ثبات ژنتیکی خود را خفظ می‌کنند. درک اینکه چه چیزی سرعت تکامل سلول را کنترل می‌کند، شاید منجر به طراحی درمان‌های هدفمندی شود که بتوانند در انواع خاصی از سرطان بی‌ثباتی ژنتیکی را به تأخیر انداخته و طول عمر سالم انسان را افزایش دهند.